心脏交感神经支配与结构性心脏病中的室性心律失常：当前外周神经调节疗法及新兴治疗靶点
心脏自主神经系统(ANS)深刻影响心脏电生理学，是心血管疾病心律失常发生机制的重要组成部分。心肌梗死(MI)和心力衰竭等结构性心脏病的特征是交感神经活动增强和副交感神经张力降低，这些变化促进了疾病进展并增加了心律失常的易感性。本综述探讨了交感神经系统在室性心律失常(VAs)发生中的作用，评估了现有外周交感神经调节疗法及其优势与局限性，并强调了交感神经调节的新兴靶点。
自主神经系统重塑在疤痕介导的室性心律失常发病机制中的作用
心肌损伤伴随着心脏交感神经张力增加和副交感神经张力平行降低。尽管这些自主神经变化最初是作为维持心输出量的代偿机制，但长期的交感神经优势具有有害的心血管效应并促进心律失常发生。因此，心血管疾病患者血浆中去甲肾上腺素(NA)和神经肽Y(NPY)浓度升高与室性心律失常风险和死亡率增加相关。
结构性心脏病(SHD)中观察到的自主神经失衡伴随着心脏神经轴各个层面的功能和形态重塑。在左右两侧星状神经节(SG)中，节后交感神经元表现出突触密度增加和结构变化，包括神经化学重塑。此外，多项临床前电生理学研究表明心肌梗死后SG神经元活动增加。
值得注意的是，心肌梗死后结状/迷走神经节也发生结构和功能变化，导致迷走传入神经递质传递发生改变。这些改变最终导致心脏迷走神经张力降低，尽管其潜在机制需要进一步研究。
心脏损伤和疾病还导致心脏内显著的神经重塑，破坏心脏神经的分布和密度。心肌梗死导致去神经支配，随后是边缘区域的局部过度神经支配。伴随心肌损伤发生的交感轴突损伤促进梗死边缘区域的局部神经芽生，加剧交感神经激活期间心肌传导和复极的异质性。心肌梗死后，去神经支配不仅发生在致密瘢痕组织内，还发生在瘢痕附近和远端的存活心肌区域。去神经支配区域表现出交感去神经超敏性，其特征是对儿茶酚胺的过度反应。交感神经激活时，这种现象导致特定区域动作电位持续时间显著缩短，而邻近区域反应较弱，导致复极和动作电位持续时间的离散度增强。在结构性心脏病患者中，心肌疤痕边缘区域交感神经芽生增加与室性心律失常风险升高相关。此外，心肌梗死后交感神经去神经支配程度是室性心律失常和心脏性猝死的预测指标。因此，导致电生理离散的神经支配异质性似乎是易发室性心律失常的关键因素。在这方面，周期性复极动态(perio-dic repolarisation dynamics)作为心室复极不稳定性的标志物，已被证明与传出交感神经活动相关。周期性复极动态与心率变异性无关，可被β-肾上腺素能受体阻滞剂缓解，因此可能构成心肌梗死后患者死亡率的强有力且独立的预测因子。
心肌损伤背景下的机械和化学变化被脊髓传入神经元感知，通过外周和中枢反射作用增加心脏交感传出张力。在包括心肌梗死、射血分数降低的心力衰竭和高血压等心血管病理状态下，增强的心脏交感传入反射(CSAR)已被证明有助于增加流向心脏的交感神经输出。这些变化还与背根神经节和脊髓角的结构重塑相关，心肌梗死后伤害性传入神经元的数量和大小均增加。
此外，越来越多的证据表明，在结构性心脏病(如心肌梗死和心力衰竭)中，心脏交感神经元经历表型转换(胆碱能转分化)，可能由炎症诱导的细胞因子信号介导，导致乙酰胆碱释放。使用心肌梗死小鼠模型和光学映射的功能分析表明，这种神经化学重塑可能延长边缘区域和远端心肌区域的动作电位持续时间，同时减少动作电位持续时间的异质性。
当前室性心律失常的外周交感神经调节疗法：进展与局限
结构性心脏病背景下观察到的外周交感神经系统多种病理变化，结合交感神经张力升高与室性心律失常风险之间的强关联，为开发针对该系统的神经调节疗法提供了理论依据。图1突出了当前使用的关键交感神经调节疗法以及新兴的治疗干预潜在靶点。值得注意的是，许多用于治疗心力衰竭的指南推荐疗法，包括β-肾上腺素能受体阻滞剂和针对肾素-血管紧张素-醛固酮系统的药物，通过调节交感神经系统发挥作用，并已被证明可降低死亡率和室性心律失常。以下部分将讨论除这些药物外，用于治疗复发性或难治性室性心律失常和电风暴的具体疗法。
星状神经节调节
星状神经节阻滞是电风暴管理中常用的神经调节疗法。它通过在星状神经节水平经皮注射局部麻醉剂(主要是布比卡因和罗哌卡因)来实施。星状神经节是靶向心脏肾上腺素能激活的战略性枢纽点。从心脏到中枢神经系统的传入纤维通过这些神经节，这些神经节也是传出节前到节后交感神经递质传递的场所。此外，与肾上腺素能受体阻滞不同，星状神经节阻滞有可能减弱不仅由去甲肾上腺素介导的交感神经激活，还包括由交感神经共递质(如NPY或甘丙肽)介导的交感神经激活，从而提供比β-阻滞剂疗法更完全的交感神经阻滞。尽管一些研究针对双侧星状神经节，但大多数研究评估了左侧星状神经节阻滞，因为先前研究表明左侧与右侧星状神经节激活相比具有更大的致心律失常性，包括复极离散度增加。星状神经节阻滞的主要优势是可以在床边在超声引导下进行，使其在管理血流动力学不稳定的电风暴患者时特别有价值。
直到最近，支持经皮星状神经节阻滞疗效的临床证据仅限于孤立病例报告和小规模病例系列。尽管随机临床试验仍然缺乏，但包括19个不同中心133名电风暴患者的多中心STAR研究为该程序的有效性和安全性提供了额外证据。在该队列中，超过92%的患者达到主要结局，即星状神经节阻滞后心律失常发作减少≥50%，尽管患者合并症程度高(即左心室射血分数[LVEF]平均[±SD]为25.0±12.3%，67%的患者接受双重抗血小板或抗凝治疗)，但仅观察到一次严重并发症。值得注意的是，星状神经节阻滞后室性心律失常负担的减少似乎在不同类型的心肌病、室性心律失常类型(单形性与多形性)和心室功能障碍程度中保持一致。
星状神经节阻滞的主要局限性是其暂时性效果，阻滞持续时间取决于所用麻醉剂的半衰期。因此，星状神经节阻滞通常作为更确定疗法(如导管消融、心脏交感神经切除术或心脏移植)的桥梁。为延长交感神经阻滞持续时间，在少数病例系列中实施了通过经皮放置的导管进行连续输注，并与单次注射相比显示出更大的室性心律失常负担减少，且安全性相似。最近最大规模的61名患者的荟萃分析显示，61%的患者实现了室性心律失常完全抑制，平均输注持续时间为4天，从而避免了重复操作的需要。尽管如此，连续输注仍受限制于仅适用于住院患者并限制患者活动能力。
有趣的是，小规模病例系列中也报告了使用光疗的星状神经节调节，避免了侵入性操作的需要。据报道，健康参与者的血清肾上腺素浓度降低，在11名电风暴患者中，7名患者在星状神经节光疗后室性心律失常负担减少。经皮磁刺激是另一种最近报道的调节交感神经活动的非侵入性方式。尽管在26名室性心动过速(VT)风暴患者的随机对照试验中，靶向左侧星状神经节的单次经皮磁刺激在24小时内预防VT复发方面并未显示出优于假手术的效果，但它与72小时后VT负担的显著减少相关。其他据报道实现更持久星状神经节调节的方法(包括经皮酒精注射的化学消融、冷冻消融和射频消融)的证据仅限于病例报告。
Batnyam等人最近引入了近端肋间阻滞(PICB)作为一种新技术，用于降低电风暴患者的心脏交感神经张力。该方法在T1或T2水平给药，特别靶向内部肋间膜和胸膜内脏/壁层胸膜复合体之间的层。该解剖区域与椎旁间隙和胸膜内脏筋膜平面相通，可能使麻醉剂到达星状神经节和胸神经节。在单中心回顾性研究中，连续双侧PICB提供了安全有效的交感神经阻滞，9名电风暴患者(包括4名缺血性心肌病患者)中有77.8%实现了室性心律失常抑制。PICB的一个优势是入路部位通常远离血管导管和血流动力学支持设备。此外，PICB靶向更靠后的解剖位置，距离喉返神经和膈神经更远，降低了与星状神经节阻滞相关的声带或膈肌麻痹等不良反应的风险。然而，鉴于气胸风险，该操作仍仅限于有经验的中心，并且仍是一种临时措施。
胸段硬膜外麻醉
与星状神经节阻滞和近端肋间阻滞类似，胸段硬膜外麻醉(TEA)涉及将局部麻醉剂注入硬膜外间隙。这种技术通过抑制脊髓传入和交感传出通路提供快速可逆的交感神经阻滞。具体而言，TEA双侧阻断C8至T4水平的脊神经根，从而抑制位于左右两侧星状神经节近端的纤维。病例报告和小规模病例系列表明，TEA可能有效急性治疗电风暴并减少结构性心脏病患者难治性室性心律失常的负担。一项检查TEA在对药物治疗和导管消融难治的室性心动过速患者电风暴治疗中应用的小规模研究显示VT发作减少>80%。最近的一项荟萃分析，包括22名患者(82%为结构性心脏病)，报告59%的患者完全抗心律失常反应。在该荟萃分析中，TEA患者均未接受完全抗凝治疗，而接受连续输注星状神经节阻滞队列的68%患者正在接受抗凝治疗。这指出了TEA的一个更重要的局限性：由于硬膜外血肿风险，无法在不停止抗血小板剂或抗凝剂的情况下实施TEA。
TEA的抗心律失常机制已在大型动物模型中研究。在慢性心肌梗死猪模型中，TEA增加了心室有效不应期和心肌动作电位持续时间，降低了心室恢复曲线的斜率，并减轻了边缘区域的动作电位离散度。与星状神经节阻滞类似，TEA的主要局限性与所用麻醉剂的药代动力学有关。此外，如上所述，与星状神经节阻滞不同，TEA不能在持续抗凝或双重抗血小板治疗的情况下实施，限制了其在许多结构性心脏病患者中的使用。此外，硬膜外导管放置的禁忌症，如菌血症或颅内压升高，仍然是一个担忧。副作用虽然罕见，但包括霍纳综合征(眼睑下垂、无汗和瞳孔缩小)。
手术心脏交感神经切除术
手术心脏交感神经切除术(CSD)旨在通过切除星状神经节下半部至三分之一以及T2至T4胸神经节，永久中断大部分心脏交感传出和传入通路。CSD通常采用微创视频辅助胸腔镜手术方法进行。在长QT综合征和儿茶酚胺多形性VT患者中取得初步积极结果后，CSD在结构性心脏病患者中也显示出显著益处，包括改善多形性VT和VF，以及疤痕介导的单形性VT负担和除颤器电击。临床前数据表明，双侧CSD有效减轻交感神经激活期间的复极离散度，并显著降低VT诱发性。几项回顾性研究一致报告，接受CSD的结构性心脏病患者室性心律失常负担减少和心律失常生存率提高，双侧CSD在减少室性心律失常方面比单独左侧CSD更有效。在涉及121名接受左或双侧CSD治疗难治性室性心律失常的结构性心脏病患者的多中心研究中，大多数患者为非缺血性心肌病，58.2%的患者在1年后无ICD电击或持续性VT，与CSD前相比，CSD后一年ICD电击减少88%。在另一组20名患者(主要为结构性心脏病)中，双侧CSD与心律失常的持续减少相关，显示4年后54.5%的VT生存率。最近的数据还表明CSD在减少室性早搏(PVCs)负担方面的潜在益处。Ahmed等人报告了双侧CSD后PVC负担的显著降低(术后1.3%对术前23.7%；p<0.001)，以及LVEF的显著改善(术后46.3%对术前38.7%；p<0.001)。因此，CSD可作为难治性PVC相关疾病(如PVC诱导的心肌病或PVC诱导的多形性VT/VF)的可能治疗方法，特别是当PVC起源于不适合消融的位置或存在多灶性PVC时。
然而，CSD有几个局限性。它可能对VT周期长度较长的患者或纽约心脏协会IV级心力衰竭患者无效。CSD还与约10-15%患者的神经病理性疼痛、感觉异常和出汗模式改变等副作用相关。此外，CSD需要单肺通气，这在危重患者中可能具有限制性。在这方面，Cauti等人报告了一种改良技术，涉及保留星状神经节的T2-T4交感神经节射频消融，无需胸膜剥离，可能缩短操作时间和单肺通气时间并降低并发症风险。需要额外研究确认该程序与涉及切除星状神经节下半部的CSD相比的类似功效。
肾交感神经切除术
肾交感神经调节心血管功能，通过释放肾素从而激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致血管收缩、钠重吸收增加和容量潴留。此外，肾感觉传入神经通过背根神经节将来自化学和机械感受器的信号传递至中枢神经系统，调节肾和心脏交感神经输出。肾去神经术(RDN)传统上从肾动脉内部进行，目的是消融沿这些血管运行的交感传出和脊髓传入纤维。这些纤维在血管外膜层中的消融导致肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制和肾交感传入信号减弱，最终减少对心脏的传出交感活动。
鉴于神经激素激活和交感神经张力升高在室性心律失常发病机制中的核心作用，RDN已成为室性心律失常管理的潜在治疗选择。值得注意的是，RDN还被发现可减少心脏神经节中的炎症。临床前研究提示RDN在减少室性心律失常方面的有益效果。在心肌梗死后犬模型中，RDN诱导梗死边缘区域的有利电生理重塑，并与室性心律失常发生减少相关。同样，在猪模型中，消融主要支配肾脏的肾上腺能结构——主动脉肾神经节(由交感神经链的内脏神经汇合形成)，在急性心肌缺血期间对室性心律失常具有保护作用。临床数据进一步支持RDN的抗心律失常潜力，多个病例系列显示其对难治性室性心律失常患者的益处。2021年发表的121名患者的荟萃分析发现RDN是治疗难治性室性心律失常和电风暴的有效方法，显著减少ICD治疗和室性心律失常发作。值得注意的是，在10名患者的回顾性研究中，当用作CSD的辅助治疗时，RDN似乎进一步降低了复发性VT和ICD治疗的风险。
RDN最初作为难治性高血压的治疗方法进行研究，并显示出有希望的早期结果。然而，后来的研究产生了混合发现，引发了对程序有效性的担忧。这种变异性可能归因于使用的消融策略类型差异、消融终点不一致、影响神经纤维完全消融的肾动脉周围结构(如淋巴结和小血管)的局部解剖变异，以及缺乏关于适当消融持续时间和数量的数据。克服这些挑战对于RDN在室性心律失常治疗中的有效应用至关重要。
潜在的新型神经调节靶点
鉴于当前针对交感神经系统的神经调节疗法的局限性，开发更靶向的策略是必要的。最近的证据突出了几个新兴靶点。
神经肽Y
NPY是一种在交感神经兴奋时从心脏交感神经末梢释放的交感神经共递质。去甲肾上腺素还可以在心脏水平作用于交感神经末梢的突触前β-肾上腺素能受体，促进NPY释放。NPY具有多种心脏自主神经效应。它通过激活突触前末梢上的Y2受体减少心脏副交感神经末梢的乙酰胆碱释放，而NPY激活心室Y1受体导致钙超载和动作电位持续时间缩短，从而促进心律失常发生。体外研究中，NPY与人的心肌细胞自动性增强相关。静脉NPY浓度升高与ST段抬高型心肌梗死中室性心律失常风险增加相关，即使在接收β-阻滞剂治疗的患者中也是如此。此外，血浆NPY水平升高是不良临床结果的预后指标。新兴证据支持NPY作为电风暴背景下风险分层的相关生物标志物。血浆NPY浓度升高还与急性心肌梗死后再灌注治疗后的微血管功能障碍、更大的梗死面积和降低的LVEF相关。
几种新型方法已在体外和动物模型中靶向NPY受体，以减轻心室心律失常发生。在Kalla等人的研究中，联合β-和α-肾上腺素能受体阻滞未能防止星状神经节刺激对钙瞬变和VF阈值的离体影响，而选择性Y1受体阻滞(使用BIBO 3304)被证明与β-肾上腺素能受体阻滞协同作用，减少这些影响。此外，Hoang等人证明高剂量β-阻滞剂单独治疗不足以抵消交感神经兴奋的电生理效应，而Y1受体阻滞(与β-肾上腺素能受体阻滞一起)进一步抑制了这些对心室动作电位持续时间的影响。此外，在猪模型中的研究表明，Y2受体阻滞部分减轻了双侧星状神经节刺激的致心律失常电生理后果，通过改善迷走神经张力。Y2受体阻滞被报道可增强交感神经激活期间迷走神经刺激的效果，提示Y2受体拮抗作为旨在减少交感神经兴奋背景下室性心律失常发生治疗策略的潜在辅助作用。需要包括疾病动物模型和人类在内的额外研究，以开发和评估NPY Y1和Y2受体阻滞在室性心律失常治疗中的作用及其潜在的细胞外副作用。
作为神经调节靶点的交感伤害性传入阻滞
如上所述，增强的CSAR是心血管疾病背景下交感神经张力增强的关键贡献者。这种反射似乎主要由神经末梢上的瞬时受体电位香草素1(TRPV1)通道介导，这些通道被辣椒素、伤害性化合物、热量和缺血期间产生的几种代谢物(如缓激肽、腺苷和活性氧)激活。因此，使用树脂毒素(RTX)化学消融表达TRPV1的传入神经(一种诱导心脏感觉传入神经退化的强效TRPV1激动剂)，可通过破坏传入介导的传出交感神经输出而具有潜在的心脏保护作用。相应地，通过心包注射RTX化学消融心外膜TRPV1纤维被证明可减少慢性心肌梗死后猪模型中室性心律失常的发生。同样，在心肌梗死诱导前立即给予心外膜RTX被发现通过抑制夸大的CSAR，减轻肾和心脏交感神经兴奋，改善慢性心力衰竭大鼠模型中的压力反射敏感性，从而预防不良心脏重塑和自主神经失调。然而，心包RTX可消融交感和迷走表达TRPV1的纤维。这些迷走传入神经的消融可进一步限制结构性心脏病患者的迷走神经张力。因此，特异性在背根神经节/脊髓或星状神经节靶向交感传入神经可能具有更大的有益效果。在这方面，鞘内给予RTX已被研究，显示出在大鼠中有效抑制室性心律失常，而局部给予胸段背根神经节RTX被证明可减少猪模型中缺血-再灌注诱导的心室心律失常发生，不影响血流动力学参数。值得注意的是，在慢性心肌梗死猪模型中，用于脊髓心脏传入神经消融的硬膜外给予RTX显著减轻了随后的心肌梗死诱导的自主神经重塑，包括炎症和氧化应激，减少了对伤害性刺激的交感神经兴奋程度，改善了心室电生理参数，最终导致VT/VF诱发性的显著降低。尽管通过RTX的TRPV1介导的选择性交感神经去传入作为心肌梗死后室性心律失常管理的治疗策略显示出前景，但仍需进一步的人类数据以阐明其治疗益处。
实现交感神经调节的生物电刺激
千赫兹频率交流电(KHFAC)已被报道为选择性抑制交感传入和传出传递的神经调节策略。该方法涉及通过连续高频电刺激可逆地抑制神经动作电位，导致传导阻滞状态。然而，该方法受限于刺激前的初始交感神经兴奋效应，旨在优化刺激方案以减轻这些反应不良发作的努力正在进行中。在猪模型中，急性应用于椎旁交感神经链的KHFAC有效减轻了随后交感神经刺激诱导的血流动力学和电生理变化，而通过电荷平衡直流实现的交感神经阻滞减少了慢性心肌梗死动物中的VT诱发性。需要额外研究评估KHFAC的慢性影响。
心脏交感神经再支配的恢复
如前所述，交感神经去神经支配通过促进电异质性在梗死后心律失常的发展中起重要作用，易发室性心律失常。先前研究表明，存在于心脏瘢痕中的硫酸软骨素蛋白聚糖抑制交感轴突对梗死和梗死周围心肌的正常再神经支配。有趣的是，消融硫酸软骨素蛋白聚糖受体——蛋白酪氨酸磷酸酶受体s(PTPs)，允许交感轴突在小鼠梗死模型中完全再神经支配完整的梗死周围组织。Gardner等人研究了心肌梗死后交感神经再支配的恢复如何影响心律失常易感性。他们的方法涉及在小鼠模型中心肌梗死后3天开始靶向PTPs的药理调节，旨在促进梗死组织的再神经支配。交感神经再支配的恢复导致心律失常易感性显著降低，并使心脏电生理特性和Ca2+动态正常化，尽管瘢痕组织仍然存在。需要在大型动物模型和人类中进一步评估这些小分子疗法在恢复交感神经支配和提供抗心律失常益处方面的安全性和有效性。
钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂、室性心律失常和心脏性猝死
许多心力衰竭疗法已被证明通过靶向心肌梗死和心力衰竭后的神经激素激活来降低室性心律失常风险。尽管不直接靶向肾上腺素能受体或血管紧张素及其通路，钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂被认为具有自主神经效应，并被报道可降低心脏性猝死风险。因此，EMBODY试验报告了接受SGLT2抑制剂的2型糖尿病患者在急性心肌梗死后2-12周内心率变异性增加，表明自主神经功能改善。交感神经系统和SGLT2调节之间可能存在双向相互作用，其特征是交感神经系统介导的SGLT2表达上调和SGLT2抑制剂的交感神经抑制效应。越来越多的证据表明SGLT2抑制减弱交感神经活动，在高脂饮食喂养的小鼠模型中，给予SGLT2抑制剂后，肾脏中的交感神经活动减少，酪氨酸羟化酶表达和去甲肾上腺素水平显著降低。SGLT2抑制剂的交感神经抑制效应还被认为至少部分源于肾传入交感神经激活的减弱。
其他潜在分子靶点
高通量测序和转录组分析的进展已确定多个分子通路作为调节交感神经传递的潜在靶点。其中，磷酸二酯酶2A在高血压和心力衰竭等以交感神经活动增加为特征的啮齿动物模型和人类条件下，已成为调节星状神经节神经元中钙稳态和去甲肾上腺素释放的重要调节因子。证据表明，磷酸二酯酶2A可能通过调节cGMP信号传导作为减弱交感神经过度活动的可行治疗靶点。此外，一氧化氮–cGMP信号轴受神经元一氧化氮合酶适配蛋白CAPON(神经元一氧化氮合酶C末端PDZ配体)的调控。CAPON也可能成为心律失常的潜在靶点，尽管需要在心脏病大型动物模型和人类中进行额外研究。
未来方向
尽管自主神经系统在室性心律失常发病机制中的作用日益确立，以及在开发几种用于治疗这些心律失常的神经调节疗法方面取得的最新进展，但我们对自主神经系统与心脏复杂相互作用的理解仍存在显著知识空白。自主神经系统的可塑性也可能意味着在单一部位的刺激或阻滞可能需要持续调整以维持慢性疗效。当前的交感神经调节疗法，包括心脏交感神经切除术和肾去神经术，是相对粗略的干预措施，可能产生多系统效应。在这方面，更靶向的方法受到欢迎。尽管靶向NPY及其受体、心脏交感神经TRPV1传入神经或恢复梗死后心脏瘢痕中的交感神经再支配可能代表更靶向、更新颖和令人兴奋的方法，但这些疗法在心血管疾病患者中的可行性、有效性和安全性，以及评估这些干预措施实施的理想时机，需要额外的转化和人类研究。
临床视角
- 持续的交感神经兴奋和副交感神经撤退创造了易发结构性心脏病患者室性心律失常(VAs)的电生理基质。
- 床边神经调节技术，如经皮星状神经节阻滞和胸段硬膜外麻醉，以及手术心脏交感神经和肾去神经术，可通过破坏流向心脏的交感神经输入来抑制难治性室性心律失常。然而，它们的临床效用仍受麻醉药代动力学(星状神经节阻滞和硬膜外麻醉)、抗凝相关禁忌症、手术风险和可变的长期耐久性的限制。
- 新型方法，包括神经肽Y受体拮抗剂、靶向脊髓伤害性传入神经消融(如树脂毒素)、交感神经生物电子阻断和旨在恢复神经支配的小分子，有望实现心脏交感神经张力的持久、选择性抑制。需要严格的转化和临床评估来确定这些新型疗法的最佳时机、安全性和有效性。
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