摘要
背景
全球范围内，痴呆对女性的影响尤为显著。围绝经期性激素水平变化可能加剧这种性别差异。英国国家健康与护理卓越研究院（NICE）推荐使用更年期激素治疗（MHT）管理更年期症状，但MHT对痴呆风险的影响及其与绝经年龄的关联尚不明确。本研究旨在评估MHT（对比未使用MHT）是否影响围绝经期或绝经后女性（包括早发性卵巢功能不全或早绝经女性，无论认知状态正常或存在轻度认知障碍）的轻度认知障碍或痴呆风险，并分析MHT类型、持续时间及启动年龄对风险的影响。
方法
系统检索OVID MEDLINE、Elsevier Embase、OVID Cochrane及OVID PsycINFO中2000年1月1日至2024年12月19日发表的系统综述；因无现有综述符合质量或范围标准，进一步对2000年1月1日至2025年10月20日发表的原始研究开展系统综述和荟萃分析。纳入研究包括随机对照试验（RCT）、非随机干预研究及前瞻性观察性研究，考察MHT（含单纯雌激素MHT、联合MHT、睾酮及替勃龙）与新发轻度认知障碍或痴呆的关联。两名评审员独立筛选研究、提取数据，并采用RoB 2和ROBINS-E评估偏倚风险，使用GRADE分级评估证据确定性。荟萃分析采用随机效应模型合并相对风险估计值。研究方案已在PROSPERO注册（CRD42025639384）。
研究结果
5914篇文献中，纳入10项研究（1项RCT和9项观察性研究），总计101.6万名参与者。证据确定性从中等到极低不等。无研究考察睾酮使用或早发性卵巢功能不全人群。未发现MHT使用与轻度认知障碍或痴呆风险存在显著关联。按治疗时机、持续时间和类型划分的亚组分析均未显示显著效应。
解读
本综述未发现证据表明MHT使用会增加或降低绝经后女性的痴呆风险。这支持当前临床指南建议：MHT处方应基于其他获益与风险考量，而非用于痴呆预防。亟需高质量长期研究明确MHT与痴呆风险的关系，重点关注药物配方、剂量、给药途径、治疗时机及持续时间，尤其针对早发性卵巢功能不全、早绝经或轻度认知障碍女性。
资助
加拿大公共卫生署。
引言
全球范围内，即使考虑女性预期寿命更长的因素，痴呆对女性的影响仍显著高于男性。围绝经期性激素水平变化可能引发血管舒缩症状、睡眠及情绪障碍，而MHT或可缓解这些症状。但MHT对短期认知功能或长期轻度认知障碍/痴呆风险的影响仍不确定。此外，绝经年龄、MHT启动时间或MHT类型（联合MHT与单纯雌激素MHT）是否修饰该风险亦不明确。
早期观察性研究提示，MHT可能降低痴呆风险，尤其在早期启动并长期使用时。此类研究暗示治疗时机、持续时间和药物配方可能影响结局。部分研究中MHT仅限单纯雌激素MHT，因后续需添加孕激素以降低子宫内膜癌风险。目前约80%的MHT使用者因保留子宫而采用联合制剂。鉴于单纯雌激素MHT与联合制剂风险谱不同，其认知效应也可能存在配方特异性。然而，观察性研究受混杂因素限制，这些认知效应在随机对照试验（RCT）中未获重现，主因是健康使用者偏倚。
唯一针对MHT与痴呆的RCT（妇女健康倡议记忆研究[WHIMS]）报告：联合MHT使痴呆风险约翻倍，而单纯雌激素MHT增加轻度认知障碍风险。但参与者均在65岁后启动MHT，这在临床实践中并不常见。目前尚不清楚持续使用MHT至65岁及以上人群的风险是否相同。
2024年《柳叶刀》痴呆委员会报告强调了绝经、MHT与痴呆风险间的复杂关联。观察性研究提示早绝经（40-44岁）可能增加痴呆风险，但MHT无法预防此效应。大型观察性研究显示联合MHT尤其长期使用会增加痴呆风险。高质量RCT荟萃分析未发现单纯雌激素MHT可预防痴呆，部分证据提示其可能增加风险。该委员会结论为：支持MHT用于痴呆预防的证据有限，因果关系仍存不确定性。类似地，2024年英国NICE更年期指南建议不将MHT用于痴呆预防，并告知女性可能存在的非认知年龄相关风险（如乳腺癌和中风）。NICE同时指出现有证据缺口，特别是针对早绝经和代表性不足人群。
当前世界卫生组织（WHO）未就MHT与认知结局提供指导，导致临床医生和政策制定者面临关键空白。受WHO委托，本研究评估围绝经期或绝经后女性（含早发性卵巢功能不全或早绝经女性）使用MHT是否影响轻度认知障碍或痴呆风险（对比未使用者）。本综述将为WHO认知衰退和痴呆风险降低指南更新提供依据。
本文中，"痴呆"指临床诊断的全因痴呆（含阿尔茨海默病，除非特别说明）；"可能痴呆"指经筛查初步识别并通过临床及实验室评估确诊的病例。
方法
检索策略与纳入标准
本系统综述和荟萃分析严格遵循WHO指南开发手册第8章及PRISMA 2020指南。研究在PROSPERO注册（CRD42025639384）。系统检索OVID MEDLINE、Elsevier Embase、OVID Cochrane及OVID PsycINFO中2000年1月1日至2024年12月19日发表的系统综述；因无符合质量或范围标准的综述，进一步筛选2000年1月1日至2025年10月20日发表的原始研究。检索式由两名图书管理员设计（附录pp 4-14）。筛查纳入研究的参考文献及前向引文。记录上传至COVIDENCE去重后，由两名独立评审员进行标题/摘要筛选。两名评审员独立评估全文是否符合纳入标准，分歧由第三方解决（附录pp 16-28提供排除研究列表）。
鉴于RCT证据稀缺，纳入观察性研究以更全面评估痴呆风险。合格研究包括RCT、非随机干预研究及前瞻性观察性设计（如队列研究、嵌套病例对照、准实验）。研究对象为围绝经期或绝经后女性（认知正常或轻度认知障碍），含早发性卵巢功能不全（<40岁）或早绝经（40-44岁）者（依据2011年生殖衰老分期研讨会标准[STRAW+10]定义）。研究需报告MHT暴露与新发痴呆或轻度认知障碍的定量关联（基于临床诊断或医疗记录）。MHT配方包括单纯雌激素MHT（子宫切除术后）、联合MHT（雌激素加孕激素）、巴多昔芬、替勃龙或睾酮。未单独报告MHT类型的研究被排除（纳入/排除标准详见附录pp 2-3）。
数据提取与管理
两名评审员独立提取数据，经第三评审员验证。分歧通过共识或第四评审员解决。联系作者获取缺失数据；无可用数据者排除。提取内容包括：作者信息、研究国家、发表年份、研究设计、样本量、人口学特征与基线情况、干预措施（类型、持续时间、时机、剂量、给药途径）、对照组、结局及可用的未调整/调整关联指标（效应估计值：比值比[OR]、风险比[RR]或风险比[HR]）及其95%置信区间和协变量调整。
纳入原始研究的偏倚风险评估
使用Cochrane RCT偏倚风险评估工具（RoB 2）或暴露非随机研究偏倚风险评估工具（ROBINS-E），由一名研究者评估并经第二人独立验证，分歧通过共识解决（附录p 15汇总所有评级）。
数据合成
使用R软件（版本2025.09.2+418）的metafor包进行随机效应荟萃分析，按结局（如痴呆或阿尔茨海默病）、MHT类型（单纯雌激素MHT或联合MHT）、持续时间（短期、中期、长期）及启动年龄（45-55岁或≥60岁）进行亚组分析。无法荟萃分析时采用叙述性综述。
为避免参与者重叠，每个荟萃分析模型仅纳入每个队列的一个估计值，优先选择样本量更大、随访期更长的研究。当存在多个相似估计值时，采用逆方差加权法的随机效应模型合并数据以解决人群、干预措施及随访期的预期异质性。
HR和OR按既定方法转换为RR以确保跨研究解释一致性。转换基于先验阈值：当发生率低于15%时，HR和OR视为近似RR；高于15%时应用转换以减少偏倚。基线发生率来自对照组或整体研究人群（若不可用）。对可能存在重叠人群的研究进行敏感性分析并与主要结果比较。
证据确定性评估（GRADE证据概况）
应用GRADE框架将证据确定性评级为高、中、低或极低。至少两名评审员独立评级，分歧通过讨论解决。评级基于研究设计、偏倚风险、不精确性、不一致性及发表偏倚，观察性研究初始定为低确定性，RCT为高。为辅助解读，采用部分情境化阈值：绝对差异>10/1000视为重要，≤10/1000视为微不足道。基线风险通过各荟萃分析模型中对照组发生率的加权平均值计算。
资助方角色
资助方未参与研究设计、数据收集、分析、解读或报告撰写。
结果
四数据库共检出5914篇记录（图1），额外通过前向/后向引文检索发现5篇。排除2401篇重复文献后，共筛选3518篇记录；167篇进入全文评估，15篇纳入综述。因数据集重叠，GRADE分析仅包含10项研究：1项RCT及9项观察性研究。评估结局包括全因痴呆、阿尔茨海默病及痴呆/轻度认知障碍发病率。基于方法学严谨性，研究按设计（RCT vs 观察性）分组评估，并进一步按MHT类型、时机及持续时间分类。
GRADE评估的观察性证据显示MHT类型、启动时机与痴呆结局的关联确定性极低；唯一纳入的RCT在一项分析中提供中等确定性证据，另一项因置信区间宽泛而定为低确定性（表2；附录pp 29-59）。GRADE证据的可视化摘要见附录（p 60）。
对于单纯雌激素MHT对比无MHT的全因痴呆结局，WHIMS RCT证据提示65岁及以上女性使用单纯雌激素MHT可能增加痴呆风险（HR 1.49 [95% CI 0.83-2.66]），但确定性低（因严重不精确）。绝对风险差异为每1000名女性增加6.27例，表明65岁后启动治疗对痴呆风险影响甚微。
五项观察性研究的荟萃分析显示，单纯雌激素MHT与痴呆风险的合并RR为1.10（95% CI 0.93-1.31；I²=81.41%），提示风险可能轻微上升。确定性极低（因偏倚、不一致性、不精确性及间接性）。置信区间包含获益与危害，且绝对效应低于临床重要性阈值，效应存疑。
单纯雌激素MHT与阿尔茨海默病的荟萃分析显示合并RR为0.95（95% CI 0.82-1.11；I²=77.13%），提示可能小幅降低风险。确定性极低（因偏倚、不精确性及显著不一致性）。绝对差异（每1000人减少8.95例）低于临床重要性阈值。
WHIMS RCT发现65岁及以上女性使用联合MHT的HR为1.76（95% CI 1.19-2.60），绝对风险差异为每1000人增加6.9例。确定性中等（因不精确降级），置信区间包含微不足道及重要危害。鉴于绝对差异较小，联合MHT对痴呆风险影响可能甚微。
四项观察性研究的荟萃分析显示联合MHT与全因痴呆的合并RR为1.12（95% CI 0.97-1.30；I²=85.30%），绝对差异为每1000人增加10.1例。确定性极低（因偏倚、不一致性、不精确性及间接性），效应存疑。
联合MHT与阿尔茨海默病的荟萃分析显示合并RR为1.11（95% CI 1.03-1.18；I²=39.82%），绝对差异为每1000人增加23.87例。虽超过预定义重要效应阈值，但置信区间包含微不足道效应。确定性极低（因高偏倚风险及不精确性），效应存疑。
按不同持续时间和启动年龄的亚组分析均显示极低确定性证据，无法确认MHT对痴呆风险存在明确效应（各亚组结果详见正文）。
讨论
现有证据无法确认MHT对痴呆或轻度认知障碍风险具有积极、消极或中性效应。这与既往研究一致，但将不确定性扩展至早发或早绝经后MHT与痴呆的关系。此外，本综述证实目前缺乏睾酮对轻度认知障碍或痴呆影响的证据。唯一MHT与痴呆的RCT报告65岁及以上启动MHT的女性使用单纯雌激素MHT（HR 1.49 [95% CI 0.83-2.66]）和联合MHT（HR 1.76 [95% CI 1.19-2.60]）风险增加，但单纯雌激素MHT的宽置信区间表明严重不精确。观察性研究报告关联不一致，且因偏倚、异质性及不精确性导致确定性极低。启动时机和持续时间显示混合且不确定的结果。总体而言，当前证据不支持仅以降低痴呆风险为目的使用MHT，亦未证实MHT增加痴呆风险。亟需进一步高质量研究明确MHT在痴呆中的作用。
本研究发现与既往综述部分一致（含6项RCT报告和45项观察性研究），但结果混合：65岁及以上女性的RCT提示痴呆风险增加，而观察性数据表明可能降低风险（尤其中年启动的单纯雌激素MHT，痴呆风险降低32%）。2025年Mosconi等人的荟萃分析报告MHT（尤其中年启动并长期使用的单纯雌激素MHT）与阿尔茨海默病及痴呆风险降低11.3%相关，符合神经保护"治疗窗口"概念。但我们未发现MHT认知保护的治疗窗口证据。与Mosconi研究不同，我们应用偏倚风险评估并采用更严格纳入标准（排除横断面研究及定义不清的病例对照设计），使用GRADE评估确定性并审慎审查重叠队列。为避免重复计数，仅纳入一项妇女健康倡议RCT，而其他综述纳入四项试验的六份报告。尽管Nerattini和Mosconi等人的综述提示中年启动MHT可能具保护作用，我们仍持谨慎态度，强调证据缺口并呼吁设计优良的研究以明确时机、配方及持续时间效应。
尽管欧洲人类生殖与胚胎学会2024年指南建议早发性卵巢功能不全后使用MHT预防痴呆，但我们未发现支持证据。与2024年NICE指南更新及《柳叶刀》委员会一致，我们未发现MHT降低早绝经后痴呆风险的证据。平均年龄绝经后，我们的发现符合NICE和美国预防服务工作组指南证据，表明MHT不降低痴呆风险，NICE同时强调存在年龄相关风险的证据。
需注意本综述的局限性：仅识别一项在65岁及以上启动MHT的RCT，不能反映常规临床实践。该试验因非认知不良事件风险增加而提前终止（约6年后），且脱落率高（38-54%）超出预期。生活质量及功能结局在纳入研究中报告不一致。
多数证据来自观察性研究，易受残余混杂、存活偏倚及暴露/结局误分类影响。MHT使用常通过处方或自报数据定义，缺乏依从性确认；痴呆诊断多基于行政编码而未经专科验证。研究设计、暴露定义、结局及结局评估存在显著异质性，限制了可比性与整合。
包括ELITE和KEEPS在内的试验评估了年轻绝经后女性的认知下降及阿尔茨海默病生物标志物作为次要结局，发现中性结果。在更早年龄评估这些结局，结合现有框架及药物靶向孟德尔随机化研究等互补方法，或为长期RCT不可行时研究痴呆风险的实用策略。网络荟萃分析原则上可比较MHT配方、剂量及时机。
尽管综述文献广泛，仍存在重要缺口：缺乏数据评估给药途径（口服、透皮、宫内）、雌激素/孕激素类型或剂量对轻度认知障碍/痴呆风险的修饰作用。少数族裔背景女性及已有轻度认知障碍者证据不足。本综述未考察APOE ε4状态等遗传因素的潜在修饰效应。无数据支持按子宫切除术或卵巢切除术状况的亚组分析。未来研究应区分不同绝经类型参与者，因子宫/卵巢切除术本身对认知障碍的影响已有广泛记录。观察性研究未报告不良事件，进一步限制全面风险-获益评估。
我们采用全面、多语言检索并应用严格纳入标准，将观察性证据限制于前瞻性队列、嵌套病例对照及准实验设计（调整关键混杂因素如生活方式、BMI、社会经济地位）。使用ROBINS-E和RoB 2评估偏倚风险，通过GRADE评估证据确定性。确保无队列重叠（如妇女健康倡议、WHIMS及年轻女性妇女健康倡议记忆研究），并在现有RCT证据及临床指南背景下解读结果。尽管检索涵盖早发性卵巢功能不全、早绝经、轻度认知障碍及睾酮的研究，但未识别到针对这些亚组或干预的合格研究，凸显当前证据库的重要缺口，限制循证医疗实践。
总之，我们发现极低确定性证据表明MHT（无论类型、持续时间或启动时期）与痴呆风险降低或升高相关。
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