1. 神经科学中的神经干细胞介绍
神经干细胞(NSCs)由两个基本特性定义：无限自我更新能力和多能性，即生成中枢神经系统(CNS)所有三种主要细胞类型的能力——神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。NSCs是神经系统中承诺度最低的细胞，由于缺乏足够特异的免疫细胞化学标记，最好通过操作性定义。神经干细胞的发现推翻了神经发生发育后停止的长期教条，20世纪80年代末和90年代初的研究证实了它们在啮齿动物大脑中的存在，随后在成年人大脑中得到确认。NSCs在中枢神经系统中终生存在，通过生成新的神经元和胶质细胞参与大脑发育和维持。
在发育中和成年哺乳动物大脑中，NSCs位于称为神经发生微环境的特殊微环境中，这些微环境调控它们的增殖、分化和维持。两个主要的神经发生微环境是侧脑室壁的室管膜下区(SVZ)和海马齿状回的颗粒下区(SGZ)，尽管也已描述了下丘脑等其他微环境。这些微环境为NSCs提供许可性微环境，支持它们的自我更新和分化为神经元和星形胶质细胞，在某些情况下还支持少突胶质细胞的分化。NSCs在神经发生中起核心作用，它们生成新神经细胞的能力使其在再生医学和神经系统疾病潜在治疗应用中具有重要意义。
2. 神经干细胞的生物学、特性和调控
NSCs起源于神经板中的神经上皮细胞，这些细胞通过对称分裂扩增，随后在发育过程中产生放射状胶质细胞；这些放射状胶质细胞作为真正的NSCs，在体内能够生成神经元和胶质细胞。NSCs由其无限自我更新和多能性定义，能够产生包括神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞在内的所有主要神经谱系。
在发育过程中，NSCs经历对称和不对称细胞分裂；对称分裂扩大干细胞池，而不对称分裂产生一个干细胞和一个分化的祖细胞，有助于神经元多样性。NSCs在成年大脑的特殊微环境中持续存在，特别是室管膜下区(SVZ)和海马的颗粒下区(SGZ)，这些区域的NSCs群体在成年期持续存在。
常用于识别NSCs的细胞标记物包括巢蛋白(nestin)、Sox2和Musashi1，尽管没有一个标记物是NSCs独有的，也可能在祖细胞或成熟神经细胞中表达。NSCs及其后代表现出异质性，具有区域身份和分子特征的不同亚群。
调控NSC维持、增殖和命运决定的关键信号通路包括Wnt/β-catenin、Notch、Sonic Hedgehog (Shh)和骨形态发生蛋白(BMPs)。Sox2和TLX等转录因子对NSC自我更新和分化至关重要，Sox2需要用于增殖和神经元成熟，而TLX则使NSCs保持未分化状态。BMPs促进静止和星形胶质细胞分化，而它们的拮抗物noggin增加祖细胞自我更新和神经发生。细胞外基质(ECM)和血管微环境通过结构支持和信号分子呈递来调节NSC行为，成分如层粘连蛋白、tenascins和蛋白聚糖促进细胞粘附、迁移和生长因子信号传导。
代谢和表观遗传调控在NSC生物学中也发挥关键作用；NSCs优先利用糖酵解代谢，静止和激活之间的转换受营养可用性和代谢信号的影响。表观遗传机制，包括染色质重塑和非编码RNA，有助于NSC可塑性和谱系特异性。NSCs表现出显著的可塑性，能够动态响应内在和外在信号。
3. 神经发生、大脑发育和可塑性中的神经干细胞
NSCs是神经系统的常驻干细胞，负责在发育过程中填充大脑的神经元和胶质细胞，随着发育完成，它们的数量减少，但保留了一些NSCs并继续在整个成年期生成神经元和胶质细胞。在胚胎发育过程中，NSCs作为神经上皮细胞存在，通过对称分裂扩增前体池，然后转变为放射状胶质细胞，后者通过不对称分裂生成神经元和神经元祖细胞，随后生成胶质细胞和胶质祖细胞。NSCs通过生成神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞参与中枢神经系统的形成，神经发生在胚胎中高水平发生，形成中枢神经系统。
在成年大脑中，NSCs在室管膜下区(SVZ)和海马齿状回的颗粒下区(SGZ)中被发现，它们生成神经祖细胞和神经母细胞。SVZ衍生的神经母细胞沿着前迁移流迁移到嗅球并分化为中间神经元，而SGZ衍生的祖细胞则局部迁移到颗粒细胞层并分化为齿状颗粒神经元。这些新生神经元整合到现有的神经回路中，参与海马依赖的认知学习和记忆过程。
成年神经发生受内在和外在因素调控，包括微环境信号、生长因子和神经发生微环境内的细胞相互作用。NSC活性和神经发生随着年龄增长而下降，表现为新生细胞的增殖、分化和存活减少，NSCs静止增加导致这种下降。运动和丰富环境等生理刺激增强NSC增殖和神经发生，而压力和癫痫等病理条件可以调节NSC活性和神经发生，研究表明癫痫发作会急性增加神经发生但慢性减少神经发生。
神经发生，即从NSCs生成新神经元，提供了可以添加到神经回路以诱导可塑性的新神经元来源。由信号分子、细胞外基质成分和细胞相互作用组成的神经发生微环境，调控NSC自我更新、分化和神经发生能力。
4. 神经系统疾病和损伤中的神经干细胞
NSCs位于成年大脑的室管膜下区(SVZ)和颗粒下区(SGZ)等神经发生微环境中，具有自我更新能力，并能分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞。在阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)和多发性硬化症(MS)等神经退行性疾病中，NSC增殖和神经发生发生改变；例如，AD与前体细胞增殖能力受损相关，而PD显示由于多巴胺能去神经支配导致脑神经前体减少。在中风和创伤性脑损伤(TBI)等中枢神经系统损伤后，内源性NSCs被激活、增殖并迁移到受损区域，但新形成神经元的存活率很低，在缺血损伤的大鼠模型中，只有0.2%的受损纹状体神经元被替换。
损伤部位的微环境，包括胶质瘢痕的形成，限制了NSC分化和整合，通常有利于胶质而非神经元命运。NSC功能障碍，如自我更新减少和分化受损，导致疾病病理并被衰老、炎症和表观遗传失调加剧。异常的神经发生，如癫痫中观察到的，可能导致新生神经元数量增加，但未能正确迁移、分化或整合，可能有助于反复发作。
NSCs与中枢神经系统中的免疫反应相互作用，调节炎症并影响修复过程。移植的NSCs可以抑制中枢神经系统炎症并减少免疫细胞浸润，并分泌神经营养因子刺激血管生成和修复。NSC介导修复的分子机制涉及Notch、Wnt/β-Catenin和脑源性神经营养因子(BDNF)等信号通路，这些通路调控增殖、分化和存活。然而，NSC基于疗法的疗效受到低细胞存活、有限分化和抑制性微环境的限制。
5. 神经干细胞的治疗应用、挑战和未来方向
NSCs是多能前体，能够自我更新并分化为神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞，终生存在于室管膜下区(SVZ)和齿状回等神经发生区域。NSCs及其后代可以从胎儿组织、胚胎干细胞、诱导多能干细胞(iPSCs)和成人来源获得，每种来源对神经系统疾病的基于移植的疗法都提出了独特的优点和挑战。NSCs适用于基因工程，包括病毒载体转导、脂质体转染、电穿孔和磷酸钙沉淀，使体外修饰能够表达天然不产生或产生不足的治疗分子。CRISPR/Cas9技术已应用于NSCs和iPSCs进行精确基因编辑，允许创建同基因对照系并纠正疾病相关突变。
NSC基于疗法的挑战包括免疫排斥、致瘤性和伦理考虑。免疫排斥仍然是一个重大障碍，因为移植可以激活宿主免疫反应导致移植物破坏；减轻这一问题的策略包括使用患者特异性干细胞和免疫抑制疗法。多能干细胞衍生的NSCs存在肿瘤形成风险，需要在临床应用前进行严格的安全评估。胚胎和胎儿组织衍生的NSCs的使用引起伦理关注，而iPSC衍生的NSCs提供了一种没有相应伦理问题的潜在替代方案。
确保移植的NSCs适当分化和整合至关重要，因为损伤环境可能不利于神经元或少突胶质细胞分化，未分化的细胞可能构成致瘤风险。调节内源性NSCs以进行神经修复的策略包括施用血管内皮生长因子(VEGF)、表皮生长因子(EGF)和成纤维细胞生长因子2(FGF2)等生长因子，这些因子可以刺激体内NSCs的增殖和分化。
正在研究整合NSCs与生物材料、基因疗法和康复的组合疗法，以增强移植细胞的存活、分化和功能整合。生物工程方法，如使用三维支架和生物材料，用于调节神经微环境并指导NSC生长和分化。
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