导致一名斯坦福研究人员心脏病发作的线索并非隐藏在他的解剖结构中——而是存储在他的手腕上。
这位76岁的遗传学家迈克尔·斯奈德（Michael Snyder）实验室的访问学者在锻炼后不久便昏倒了。当斯奈德后来分析这位男子的智能手表数据时，发现一个微妙但危险的趋势已经持续了数月。
"你能看到4个月前发生的一次突变，"斯奈德说。他开创了将可穿戴传感器、分子监测和机器学习相结合的方法，以实时解码遗传风险。六个参数发生了变化：他的心率变异性下降，而心率上升。"但没有机制将这些信息回传给他。"
斯奈德指出了医学领域长期存在的一个缺口：身体揭示的信息与医学所采取的行动之间存在致命脱节。
半个世纪以来，针对数十种疾病，研究人员一直在努力弥补这一缺口。如今的工具范围广泛，包括一次可筛查50种癌症的血液测试、标记阿尔茨海默病病理的血浆检测、解码遗传风险的人工智能系统，以及实时传输数据的可穿戴设备。在某些情况下，这些技术可以在症状出现前数年甚至数十年检测出疾病。然而，尽管"早期检测"的实验室前景从未如此光明，但最近一项高调随机试验未能达到其终点，表明向现实世界的过渡有多么复杂。
"你不会在没有仪表盘的情况下开车。我认为，没有健康监测器四处走动也同样疯狂，"斯奈德说。
目前，我们仍在"盲驾"。
人体的仪表盘
科学家们正在组装这个"仪表盘"。斯奈德的贡献是一种高分辨率的基因镜片。
斯奈德表示，大多数疾病并非由单一突变引起，如与乳腺癌和卵巢癌相关的BRCA基因，而是受数百或数千个遗传变异的影响，每个变异贡献小效应。多基因风险评分（PRSs）将它们全部汇总为一个风险估计值。但斯奈德认为这种数学模型是错误的。
"一加一并不总是等于二，"斯奈德说。"如果你在同一条通路上有两个突变，一加一等于一——它们不会累加。有时你在不同通路上有两个突变，一加一可能等于15。"
要发现这种协同作用，你需要知道哪些基因在哪些组织中活跃。斯奈德团队的新工具可以揭示这一点。单细胞PRSs（scPRSs）是图神经网络，可在单细胞分辨率下分析遗传变异，捕获线性数学模型遗漏的相互作用。在《自然·生物技术》（Nature Biotechnology）的一项研究中，该方法在2型糖尿病、肥厚型心肌病、阿尔茨海默病和重症COVID方面表现优于传统PRSs。
在糖尿病方面，它揭示了一个主要盲点：遗传风险不仅由胰岛素生成的β细胞驱动，正如专家长期以来所假设的，还由胰高血糖素生成的α细胞驱动——这是一种扁平线性模型错过的独特机制。
你可以将scPRS视为药物发现的高分辨率镜片，揭示疾病概率和需要修复的细胞回路。
"目前，美国糖尿病协会的饮食指南效果不佳，因为它们将所有人混为一谈，"斯奈德说。他自己的纵向组学分析记录在2012年《细胞》（Cell）的一项研究中，显示尽管不符合任何传统风险因素，他仍存在2型糖尿病的易感性。
同样的逻辑适用于遗传风险：基于驱动疾病的细胞通路不同，不同的人可能需要不同的干预措施。
但仅靠scPRS还不足以对患者进行分类治疗。真正了解一个人的亚型需要实时了解其身体对环境的反应。结合个人的scPRS图谱，这些线索可以帮助预测医疗问题，如斯坦福研究人员的心脏病发作，为临床医生提供更多的干预时间。
预测糖尿病的代谢物
如果说斯奈德在观察发动机的缺陷，那么纽约布朗克斯阿尔伯特·爱因斯坦医学院的齐启彬（Qibin Qi）博士则在检查尾气。他的团队在代谢物（我们生物学的化学残留物）中寻找即将发生的疾病的证据。在1月发表在《自然·医学》（Nature Medicine）上的一项研究中，他们汇集了23,500多人的代谢组学数据，随访时间长达26年。他们确定了235种与糖尿病发病相关的循环代谢物。
这些通路包括胆汁酸、脂质、氨基酸和肠道衍生化合物——反映了肝脏、胰腺、脂肪组织和消化系统的功能障碍。"2型糖尿病不仅仅是一两种器官的疾病，"齐说。
在此基础上，团队构建了一个44分子面板。它在空腹血糖、BMI和家族史等传统因素之外，改善了糖尿病风险预测。"我们的特征可以提前几十年预测2型糖尿病，"齐说。它可能有朝一日帮助个性化预防，因为具有相似风险的不同人可能具有不同的代谢特征。"这意味着我们可能需要不同的干预策略，"齐说。
齐表示，生活方式因素——饮食、身体活动和体重——解释了这些疾病相关代谢物的大量变异，并预测临床转化可能还需要5-10年。
血液中的癌症阴影
但也许所有"仪表盘"指示灯中风险最高的是那些发出癌症信号的指示灯。多癌早期检测（MCED）血液测试利用了一种独特的生物学：无细胞DNA。
当癌细胞将DNA释放到血液中时，它们携带独特的"甲基化"模式——帮助细胞记住其身份的化学标签。癌症利用这种机制促进生长，但DNA的原始组织特征仍然存在。通过分析这些标签，单次血液测试可以揭示癌症的存在及其起源器官。
尿道科医生埃里克·A·克莱因（Eric A. Klein）医学博士是GRAIL公司的一位杰出科学家，多年来一直致力于开发和验证该公司的开创性MCED测试——Galleri。该测试分析单次抽血的甲基化特征，同时扫描50多种癌症类型的信号。
需求非常迫切。美国目前仅筛查五种癌症——乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、肺癌和前列腺癌——而且只有14%的癌症通过筛查发现。"超过80%的[癌症]死亡来自我们未筛查的癌症，"克莱因说。
早期结果令人鼓舞：在GRAIL的PATHFINDER 2研究中，该测试特异性达到99.6%，92%的时间预测了癌症的组织起源，并在I期或II期发现了超过一半的癌症。在另一项研究中，一些最初被归类为假阳性的患者后来被诊断出患有测试预测的癌症。支持者惊叹：该测试在成像能够看到之前就发现了肿瘤。
然而，独立分析暗示了一个缺陷。英国国家卫生与护理研究所（NIHR）2025年对13种MCED测试进行的系统综述发现，它们对晚期癌症的检测远优于早期疾病。对于Galleri，I期和II期的敏感性范围为27%至37%，但III期和IV期跃升至84%-90%。这个"早期检测"测试最擅长发现根本不是早期的癌症。
2026年2月，该领域迎来了首次真正的考验——结果很复杂。
英国国家医疗服务体系（NHS）-Galleri试验——在英格兰筛查了142,000名参与者——未能达到其主要终点：III期和IV期癌症诊断的统计学显著减少。
"这是一个非常高的门槛，"GRAIL公司总裁乔什·奥夫曼（Josh Ofman）医学博士说。他表示，选择这一终点是为了指导政策决策："基本上是与NHS的商业协议"。他指出，纯粹设计用来评估测试的试验可能具有不那么雄心勃勃的阈值，例如仅降低IV期或更长的随访窗口。
牛津大学基因组医学教授安娜·舒（Anna Schuh）医学博士表示，这是一次巨大的赌博。她正在开发一种名为TriOx的MCED测试。"在多癌症环境中，没有人真正知道降期需要多长时间——是3年、5年还是10年。"
舒还强调了一个关键限制：Galleri的亚硫酸氢盐测序方法破坏了约80%的输入DNA。在早期癌症中，肿瘤片段已经稀缺，这种损失很重要。"回顾起来，人们不会再这样做了，"她说。
挑战远不止于任何单一检测。一颗豌豆大小的肿瘤——大约1立方厘米，接近成像可见的极限——可能以10万个片段中1个的比例将DNA释放到血液中。当前技术只能可靠地以1万个片段中1个的比例检测肿瘤DNA。
挑战还因噪声基线而复杂化。随着人类年龄增长，非癌性突变在血细胞中积累——这一过程称为克隆性造血——可能触发设计用于捕捉肿瘤的相同检测。此外，大多数性能数据来自病例对照研究，将已诊断患者的血液与健康志愿者的样本进行比较——这种方法夸大了准确性，因为它是在确认诊断而非发现诊断，舒说。
早期检测的临床困境
这些测试也带来了临床困境：它判断错误的人。
即使特异性达到99.6%，对数百万健康成年人进行筛查也会产生数千个假阳性。NIHR综述发现，诊断解决时间被延长，特别是对于这些案例，患者被送往成像、活检和专家咨询，追逐一个不存在的癌症。更令人担忧的是：如果测试是正确的，但成像无法确认怎么办？它使患者处于医疗炼狱中：被告知他们患有癌症但无法治疗。
这个问题并非癌症独有。2025年5月，FDA批准了首个阿尔茨海默病病理血液测试。该检测测量磷酸化tau 217，这是一种蛋白质修饰，与淀粉样斑块形成同步上升——这种缓慢发展的脑病理可能在记忆丧失前数十年出现。基于该生物标志物构建的"时钟"模型，今年早些时候发表在《自然·医学》上，将阿尔茨海默病症状的发作预测在3-4年内。
但检测并非命运。即使在健康成年人中，淀粉样蛋白的患病率也可能从50岁时的10%上升到90岁时的44%，而且许多人永远不会发展为痴呆症。与MCEDs一样，阿尔茨海默病测试可能揭示医学尚无法采取行动的结果。
尽管未能达到终点，NHS-Galleri试验并非完全失败。在预先指定的12种无现有筛查的致命癌症（包括胰腺癌、卵巢癌、肺癌和肝癌）组中，IV期诊断下降了20%以上。将Galleri添加到标准护理筛查中，使总体癌症检测率提高了四倍。GRAIL已提交FDA上市前批准申请，并将试验随访延长6-12个月，为癌症浮出水面提供更多时间。
"这是一个太重要、太雄心勃勃但可实现的梦想，我们不能简单地说'这失败了，是时候继续前进'，"纽约市威尔·康奈尔医学院的癌症遗传学家丹·兰道（Dan Landau）医学博士说。
即使不完美的测试在大规模应用时也能改变结果。结直肠癌的粪便隐血测试敏感性低至13%——但它已经挽救了数万人的生命。建模表明，如果广泛采用，当前MCED技术仍可将癌症死亡率降低17%-26%。
问题是当前测试是否足够好可以开始——还是我们必须等待下一代技术来证明大规模筛查的合理性。答案不会由实验室性能决定。它将来自NHS-Galleri等试验，因为我们等待看到仪表盘上闪烁的指示灯是否真的能防止汽车撞车。
奥夫曼和克莱因报告称他们是GRAIL的员工；Galleri测试的研究由GRAIL资助。
舒报告称她是SerenOx的联合创始人兼首席医疗官，TriOx多癌检测测试已授权给该公司。TriOx研究是与Exact Sciences合作进行的。
兰道报告称他是专注于残留疾病检测的液体活检公司C2i Genomics的联合创始人并持有股权。
斯奈德报告称他是多家精准医学公司的联合创始人或科学顾问，包括Personalis（癌症基因组学）、Qbio（健康风险预测）和January AI（葡萄糖监测）。
齐启彬报告称没有相关财务披露。
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