质量作用定律预测所有药物不良反应均与药物在作用部位的浓度相关，因此也与给药剂量相关。换句话说，不存在与剂量无关的药物不良反应。据此，根据不良反应相关药物剂量或浓度与预期治疗效益浓度范围之间的关系，可将药物不良反应分为三类：过度敏感反应（发生在低于治疗浓度时）、附带反应（发生在治疗浓度范围内）和毒性反应（发生在高于治疗浓度时）。不同类型的反应也意味着不同程度的可预测性。人工智能（AI）通常无法用于预测个体中不同类型药物不良反应，但可用于研究可能与伤害风险相关的易感因素。AI也可用于分析大型数据库，如Vigibase、Eudravigilance和美国FDA不良事件报告系统（FAERS）。此外，AI还有未被充分开发的潜力，可用于分析制药公司临床研究报告中的数据以及临床数据集，如索赔和投诉数据库、医院和全科医疗记录的电子健康记录，以及中毒中心的信息。
剂量相关药物不良反应的类型
质量作用定律预测所有药物不良反应均与药物在作用部位的浓度相关，因此也与给药剂量相关¹。换句话说，不存在与剂量无关的药物不良反应。
根据药物不良反应（ADRs）的DoTS（剂量、时间、易感性）分类法，根据与反应相关的药物剂量或浓度，可将药物不良反应分为三类²：
• 过度敏感反应：这些反应发生在通常与治疗效益相关的剂量或浓度以下；所有过敏反应都属于此类，还包括一些虽非过敏但在低浓度下发生的反应，如与血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂相关的血管性水肿；
• 附带反应：这些反应与治疗效益相关的剂量或浓度处于同一范围；例如与三环类抗抑郁药相关的抗胆碱能效应以及与皮质类固醇相关的骨质疏松；
• 毒性反应：这些反应与治疗效益相关的剂量或浓度以上相关；例如因使用不适当高剂量药物导致的药物毒性，或因改变给定剂量结果的药代动力学或药效学效应而引起的毒性，以及所有自杀中毒病例。
此外，不良反应可能通过在靶组织或其他组织中与治疗效果相同的机制（有时称为靶向反应）或通过其他机制（非靶向反应）发生。
药物不良反应的预测
过度敏感反应
任何药物都可能在易感个体中引起过敏反应，尽管有些药物比其他药物更常见，青霉素就是一个很好的例子。这意味着，例如，当药物的化学结构与过敏反应相关时，具有相同或类似结构特征的另一种药物可能会被预测具有增加的风险。然而，风险的程度可能因分子而异。例如，虽然对青霉素家族抗生素的过敏反应意味着对另一成员发生过敏反应的高风险，但对另一类β-内酰胺抗生素头孢菌素的过敏反应风险可能较低，并且可能取决于所使用的头孢菌素和对青霉素反应的强度³。即便如此，在考虑对有青霉素过敏史的人使用头孢菌素时，始终需要谨慎。
这个例子还说明了考虑药物名称特别是词干（通常是名称的最后部分）的有用性⁴。例如，-cillin是6-氨基青霉素酸系列抗生素名称中的词干。因此，在为有青霉素过敏史的患者选择抗生素时，词干-cillin应作为警示标志。
附带反应
附带反应通常涉及与治疗机制不同的机制，因为它们发生在相同的浓度范围内。然而，当治疗靶点存在于多个身体组织中时，不良反应可能通过相同机制发生。例如，用于治疗勃起功能障碍的磷酸二酯酶5型抑制剂（如西地那非、他达拉非和伐地那非，词干–afil）的治疗靶点位于阴茎海绵体。然而，相同的酶也存在于视网膜中，其抑制可导致色觉缺陷⁵。
毒性反应
毒性反应可以是靶向的也可以是非靶向的。任何药物都可能因使用过高剂量而可预测地引起靶向毒性。然而，非靶向毒性也与使用高于治疗效益所需剂量相关。因此，这些效应很容易预测，并应通过使用推荐治疗范围内的剂量来避免。
然而，在某些情况下，基因变异可能导致难以选择适当剂量。例如，曲马多被代谢为去甲基曲马多，这是一种比曲马多本身更有效的阿片受体激动剂。另一方面，曲马多是5HT（血清素）再摄取的抑制剂。因此，在基因型代谢不良者中，血清素效应往往占主导地位。如果随后发生毒性，将伴随瞳孔散大而非预期的阿片诱导的瞳孔缩小，并且诊断将难以确定。这可以通过对所有将接受曲马多治疗的人进行基因分型来预测，但代谢不良基因型不常见，且不进行常规基因分型。
非遗传因素可能产生类似效果，例如当肾功能损害导致体内药物滞留程度超过给药剂量预期时。
人工智能与药物不良反应的预测或检测
在上述任何情况下，人工智能（AI）都不太可能在常规预测个体患者不良反应风险方面提供帮助。
然而，AI已被用于研究药物不良反应，这可能有助于一般预测哪些类型的人可能更容易对药物不良反应易感，并检测新反应。
以下是从近期文献中挑选的几个例子，用以说明这一点。
在一项针对119名接受多西他赛化疗的乳腺癌患者的回顾性病例对照研究中，使用机器学习的多变量逻辑回归用于确定严重骨髓抑制的独立风险因素⁶。基线淋巴细胞计数低、白细胞计数减少和前白蛋白浓度降低是显著风险因素。
大型数据库，如美国食品药品监督管理局（FDA）的FAERS数据库（FDA不良事件报告系统）和由瑞典乌普萨拉监测中心管理的世界卫生组织Vigibase，包含大量关于疑似药物不良反应的数据，以系统从报告者收到的数百万条轶事报告形式存在，在Vigibase的情况下则来自全球。使用大型语言模型对这些来源进行数据挖掘可以产生关于药物不良反应的信息，以信号形式呈现，然后可以在正式的前瞻性研究中进行测试。
在一种情况下，从FAERS数据库中提取了异维A酸相关的眼表不良事件并进行了不成比例性分析。检测到一个强有力的信号，将圆锥角膜与异维A酸关联起来，值得进一步的临床和实验研究⁷。
基于梯度提升机算法的模型已被用于分析Vigibase中关于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法替沙仑勒的数据。出现了六个心血管不良事件信号：心动过缓（预测概率0.99）、胸腔积液（0.98）、无脉电活动（0.89）、心脏毒性（0.83）、心肺骤停（0.69）和急性心肌梗死（0.58）⁸。
我知道没有使用欧洲数据库Eudravigilance⁹的可比研究，但没有理由不能使用它。也可以在不同数据库之间进行比较。
我在寻找药物警戒信号方面尚未看到使用的另一个信息来源是制药公司在关键试验期间生成的临床研究报告（CSRs）¹⁰¹¹。CSRs中给出的结果通常显示出不太有利的治疗结果，与在主流期刊上报告试验的论文中公布的结果相比，伤害风险更大。这意味着将CSRs的数据纳入伤害数据库可能会更早地发出潜在伤害信号，可以在后续正式试验中进行测试。纳入CSRs的不良事件数据，提高其可用性，可能会更早地发出疑似药物不良反应信号。
其他可包含的类似数据来源包括临床数据集，如索赔和投诉数据库、医院和全科医疗记录的电子健康记录，以及来自中毒中心的信息¹²。
最后的思考
我在其他地方讨论了AI在药物警戒中的各种局限性，包括由语言歧义（如从外语翻译）、机器学习中的所谓"事故"（如电线引导和规范游戏）、数据集的不完整性以及数据级联引起的问题，更不用说计算机专家称为幻觉但更愿意用另一个医学术语——虚构症来指代的问题¹³。
尽管如此，越来越多的文献表明，各种形式的AI可能在预测和检测药物不良反应的某些方面证明是有用的。
有必要对这些方法进行系统性综述。
脚注
- 利益冲突声明：无声明。
- 来源和同行评审：非约稿；未经外部同行评审。
参考文献
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