突破性进展提升RNA疗法效果
巴塞尔大学
一项由巴塞尔大学（University of Basel）研究人员参与的最新研究表明，减缓基于RNA药物的细胞内运输速度可以显著提高其疗效。这些前景广阔的治疗方法目前已被用于治疗罕见的遗传疾病。
在现代医学中，个性化治疗变得越来越重要——尤其是在遗传疾病的治疗领域。其中一种有前景的方法是使用所谓的反义寡核苷酸（antisense oligonucleotides，简称ASOs）。这些小型合成分子通过阻止致病蛋白的生成，特异性地干预细胞代谢。基于RNA的疗法已经成功应用于治疗一些此前无法治愈的遗传疾病，例如肌萎缩侧索硬化症（ALS）和杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy）。
RNA药物疗效有限的挑战
然而，一个关键挑战在于，大多数ASOs无法到达细胞内的目标位置，因此无法充分发挥其治疗潜力。在一篇发表于《自然通讯》（Nature Communications）的国际合作研究中，包括巴塞尔大学生物中心Anne Spang教授和罗氏公司（Roche）科学家在内的国际研究团队利用CRISPR/Cas9技术，识别出对ASO活性有显著影响的因素。这些发现为提高RNA疗法的效果并加速其开发开辟了新途径。
反义核酸是一些微小的定制基因片段，它们在细胞内特异性结合RNA分子，从而干扰蛋白质合成。一旦进入细胞，大多数ASOs会被转运至细胞的分拣站——即所谓的内体（endosomes），并通过小囊泡进行运输。为了发挥治疗作用，它们必须从内体中逃逸出来；否则，它们会被标记为“细胞废物”，并迅速转运至溶酶体降解。由于只有极少数ASOs能够成功逃逸，其整体疗效受到限制。
内体停留时间是关键因素
ASOs从内体逃逸的可能性与其细胞内运输速度密切相关：它们在内体停留的时间越长，逃逸的机会就越大。研究人员通过全基因组CRISPR/Cas9筛选系统性敲除了数千个基因，以研究它们对ASO疗效的影响。“我们发现大量基因能够增强或削弱ASO的活性，”该研究的主要作者、罗氏研究员Liza Malong博士表示，“其中许多基因参与了ASOs的细胞内运输。”
研究团队还发现，AP1M1基因在此过程中起着关键作用：它调控内体向溶酶体的运输。“通过选择性关闭该基因，ASOs会在特定内体中停留更长时间，”资深共同作者、罗氏研究员Filip Roudnicky博士解释道，“这种延长的停留时间增加了它们逃逸的机会，从而提高了治疗效果。”在细胞培养和小鼠模型中，这种方法显著提高了ASO的疗效，且无需增加剂量。
迈向更有效的RNA疗法
这项研究全面概述了调节ASO活性的基因，并证明减缓内体运输可以增强ASOs的治疗效果。“提高疗法效果的关键不仅在于药物本身，还在于细胞内的运输机制，”Anne Spang补充道，“这一概念可能也适用于其他药物，甚至适用于细菌和病毒病原体。缩短病原体在内体中的停留时间可能会减少它们逃逸并在细胞内复制的机会，这或许是一种对抗感染的新策略。”
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