摘要
新兴证据表明外周炎症可能促进帕金森病(PD)的神经退行性变，但其潜在机制尚不清楚。本研究旨在探讨脑类淋巴功能障碍和白质自由水积聚是否介导了全身炎症与PD临床结果之间的关系。我们回顾性分析了来自PPMI数据库的335名PD患者和76名正常对照者的数据。与对照组相比，PD患者表现出更高的中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)和自由水分数(FWF)，以及较低的ALPS(沿血管周围空间分析)指数——一种反映脑类淋巴功能的扩散张量成像(DTI)指标。NLR与ALPS呈负相关；ALPS与FWF和运动严重程度(帕金森病统一评分量表第三部分，UPDRS-III)均呈负相关；而FWF与认知表现(蒙特利尔认知评估，MoCA)呈负相关。逻辑回归确定NLR、ALPS和FWF为PD的独立预测因子。中介分析表明ALPS完全介导了NLR与FWF之间的关联。在对97名PD患者的5年纵向分析中，基线NLR较高预示认知和运动功能下降更快，而基线ALPS较低预示认知恶化更严重。这些发现揭示了一条机制通路：外周炎症损害脑类淋巴清除功能，导致白质细胞外液失调，并促进PD的进行性神经退行性变。
引言
帕金森病(PD)是一种以运动障碍和认知功能下降为特征的进行性神经退行性疾病(Kalia和Lang，2015)。随着全球老龄化进程加速，预计到2040年PD的患病率将大幅上升(全球疾病负担研究协作组，2018)，给医疗保健系统带来重大负担。这一日益增长的负担凸显了阐明疾病机制和开发有效干预策略的紧迫性。
近期研究表明外周炎症在PD的发病机制和进展中起着关键作用。外周炎症标志物——特别是中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)——在PD患者中显著升高(Muñoz-Delgado等人，2021)，并与认知功能下降风险增加密切相关(He等人，2025；Lucero等人，2024)。从机制上看，外周炎症可能通过破坏血脑屏障、激活小胶质细胞和促进病理性α-突触核蛋白的传播来加剧神经退行性变(Williams等人，2022)。然而，外周炎症如何影响大脑清除系统——特别是脑类淋巴系统——并导致微环境稳态失衡，仍然是一个未解决的科学问题。
扩散张量成像(DTI)技术的进步使得对这些机制的体内研究成为可能。沿血管周围空间的扩散张量图像分析(ALPS)指数是一种非侵入性的DTI衍生指标，反映与脑类淋巴活性相关的血管周围扩散性，已在PD患者中显示出显著降低，并与运动和认知功能障碍及其纵向进展相关(Ni等人，2025；Ren等人，2025；Wood等人，2024)。然而，神经影像学领域的最新争论强调，ALPS主要捕获侧脑室体水平径向方向水分子的布朗运动——即对脑类淋巴系统或脑脊液(CSF)和间质液(ISF)清除的间接推断，而非直接测量。此外，没有单一技术能完全反映脑类淋巴系统，多方法途径更为理想(Taoka等人，2024)。同时，自由水成像通过量化自由扩散的细胞外水分子比例，提供了关于神经炎症和神经元丢失的敏感信息(Rydhög等人，2017)，从而补充了与脑类淋巴相关的推断。PD患者中升高的自由水分数(FWF)与注意力缺陷相关，并能预测认知功能下降(Ray等人，2023；Wu等人，2023)。尽管ALPS和FWF已被单独确定为PD疾病进展的重要影像学生物标志物，但外周炎症、脑类淋巴功能障碍(通过ALPS测量)和细胞外水积聚(通过FWF测量)之间的相互作用——及其对临床症状的综合影响——尚未得到系统研究。
为解决这些空白，本研究旨在：(1)检查PD患者与正常对照者在外周炎症标志物、ALPS指数和FWF方面的组间差异；(2)评估这些标志物与临床指标，特别是运动和认知表现的关联；(3)探讨ALPS和FWF是否介导外周炎症与临床结果之间的关系；以及(4)评估基线外周炎症、ALPS和FWF对5年随访期间运动和认知功能下降的预测价值。本研究旨在阐明外周炎症、脑类淋巴功能障碍和脑微结构改变如何相互作用驱动PD进展，为炎症相关病理生理学和潜在预后生物标志物提供综合证据。
参与者
本研究利用了帕金森病进展标志物倡议(PPMI)数据库的数据，这是一个公开可用的、多中心的纵向队列，旨在识别PD生物标志物。共纳入335名具有基线神经影像学数据的PD患者，其中97名完成了5年随访评估。PD参与者的纳入标准为：年龄>30岁；诊断在2年内；未经药物治疗；至少有两种症状（静止性震颤、运动迟缓、僵硬）...
临床和人口统计学特征
在基线时共纳入335名PD患者和76名正常对照者。如表1所示，PD组与正常对照组在年龄(P=0.114)、性别分布(P=0.297)或教育年限(P=0.468)方面无显著差异。与正常对照组相比，PD患者蒙特利尔认知评估(MoCA)得分显著较低(P=0.028)，中性粒细胞计数(P=0.041)和中性粒细胞-淋巴细胞比率(NLR)(P=0.006)显著较高。在基线时，PD组的平均ALPS指数显著较低...
讨论
本研究系统评估了PD患者的外周炎症、ALPS指数和FWF，并探索了它们与认知和运动功能的关联。主要发现如下：(1)在基线时，与正常对照组相比，PD患者表现出显著更高的NLR、更低的ALPS指数和更高的FWF，表明PD中外周免疫激活、脑类淋巴功能障碍和脑水稳态失调的共同发生；(2)观察到显著的相关性...
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