摘要
人类胃肠道(GI)在维持健康方面发挥着重要作用，通过调节免疫系统和抵御病原体。胃肠道容纳着大量且多样化的有益微生物群落，这些微生物对保持我们的健康至关重要。微生物组的紊乱，即菌群失调，已越来越多地与疾病发展相关联，特别是胃肠道内的癌症，以及导致幽门螺杆菌和具核梭杆菌等病原菌的大量涌入。许多癌症发生在胃肠道内。虽然化疗和放疗等治疗方法有效，但它们可能扰乱微生物组，从而引起副作用并可能加剧疾病进展。
益生菌是当适量摄入时能提供健康益处的有益微生物。它们可以恢复微生物组，同时具有抗癌效果。某些菌株已被证明能够增强免疫反应并加强肠道屏障。它们还可以与化疗药物协同作用，增强治疗反应。许多发现源于体外和动物研究，临床研究较少，但表明益生菌可以作为预防策略或作为治疗的辅助手段。
人类胃肠道是丰富、复杂且动态的微生物生态系统之家。从口腔到结肠，这一微生物组在保持我们健康方面发挥着基础性作用。结肠中发现了超过30万亿微生物细胞的最大密度，它们与宿主共同生活。这种关系在很大程度上是共生的，使宿主和其微生物群都受益。宿主提供营养和稳定环境，而微生物群则有助于基本过程，包括营养和药物代谢、抵御病原体、维持肠道屏障以及调节免疫系统。然而，这种平衡不断变化。微生物组的紊乱，即菌群失调，可能由抗生素使用、疾病、饮食、卫生习惯和压力等因素引发。
越来越多的证据将菌群失调与疾病联系起来，包括通过慢性炎症、DNA损伤以及大肠杆菌、沙门氏菌、幽门螺杆菌和艰难梭菌等病原菌活动等机制导致的癌症。癌症的特征是细胞不受控制地分裂和肿瘤形成，继续给全球卫生系统带来巨大负担。许多癌症发生在胃肠道内，包括影响口腔、食道、胃和结肠的癌症。仅结直肠癌(CRC)就占全球癌症相关死亡的很大比例；它影响结肠和直肠，是全球第三大常见癌症。
当前的治疗方法，如化疗和放疗，旨在靶向快速分裂的细胞，但也可能扰乱肠道微生物组。这种治疗相关的菌群失调可能导致进一步的并发症，包括炎症和改变的免疫反应。
另一种导致慢性炎症并增加胃癌和非霍奇金淋巴瘤风险的机制是幽门螺杆菌感染，这是胃部微生物组中众所周知的细菌。在口腔微生物组中，具核梭杆菌主要是共生细菌，但可以作为机会性病原体。当它通过唾液或血液进入结肠时，可以促进肿瘤生长并损害结肠组织。
这种对微生物组的日益深入理解使人们将注意力转向益生菌，作为恢复和支持微生物平衡与健康的潜在策略。益生菌是当适量摄入时能恢复肠道微生物群并带来健康益处的活微生物。它们天然存在于酸奶、泡菜和酸菜等发酵食品中。酸奶通常是通过乳酸发酵使用定义的细菌启动培养物生产的，而泡菜和酸菜则经历涉及更广泛天然存在的乳酸菌(LAB)和酵母的混合蔬菜发酵。尽管存在这些差异，但它们都被认为是可能支持肠道和免疫健康的有益微生物的来源。益生菌也广泛以片剂或小袋形式作为商业补充剂提供。
抗生素使用、胃肠道疾病和化疗等触发因素可能显著扰乱微生物组，而益生菌可能有助于重新建立更平衡的微生物群落。大多数益生菌属于乳酸菌组，包括乳杆菌、双歧杆菌和某些链球菌。这些微生物非常适合在胃肠道的严酷条件下生存，使它们能够持续足够长的时间以支持微生物平衡、增强免疫功能并保护肠道屏障。重要的是，益生菌的益处不仅限于微生物本身。它们在富含膳食纤维或富含淀粉的食物发酵中的作用产生了短链脂肪酸(SCFAs)，如丁酸和乙酸，这些有助于维持肠道pH值、调节炎症和支持上皮健康。
益生菌作为治疗
益生菌治疗可以改善微生物组稳态并促进多种健康益处。
为了缓解化疗引起的菌群失调，益生菌正在被探索用于其在胃肠道中帮助重新建立微生物平衡、影响癌症相关过程以及在癌症治疗期间支持免疫功能的能力。
某些益生菌已被报道通过不同菌株以不同机制减缓癌症进展。尽管许多益生菌菌株在体外和临床前模型中显示出抗肿瘤活性，包括对细胞凋亡(细胞死亡)和免疫调节的影响，但在人类中的证据仍然有限。例如，嗜酸乳杆菌已被证明可以加强肠道屏障，支持抗肿瘤免疫反应，并在癌细胞中诱导细胞凋亡。同样，副干酪乳杆菌和唾液乳杆菌据报道通过增加T辅助细胞、T抑制/细胞毒性细胞和自然杀伤(NK)细胞的数量来改善免疫系统，所有这些都参与肿瘤细胞消除。这些发现表明益生菌可以增强身体对抗癌症的天然防御能力。尽管益生菌在体外已被证明具有积极效果，但关于其在人体中的机制和功效，临床试验仍然稀缺。
癌症治疗还可能导致口腔黏膜炎(OM)，这是一种以溃疡和组织损伤为特征的疼痛性炎症状况。化疗药物和放疗会扰乱口腔微生物组，引发加剧黏膜损伤并阻碍愈合的菌群失调。新兴证据表明，益生菌是有望减少OM严重程度的辅助治疗方法。在一项随机试验中，160名接受头颈部癌症放疗的患者接受了唾液链球菌。这种益生菌降低了严重OM的发生率，延迟了发病并缩短了持续时间。同样，另一项给予接受化疗放疗患者的多菌株益生菌混合物支持了免疫反应，并降低了OM的发生率。这些发现强调了益生菌对抗副作用和治疗引起的菌群失调的潜力，使免疫系统能够蓬勃发展并改善患者生活质量。
化疗可能扰乱肠道微生物组，但益生菌可能有助于恢复平衡并支持保护性抗炎、免疫和抗癌作用
益生菌作为预防
益生菌可能在某些情况下帮助降低癌症风险。由于幽门螺杆菌与胃癌和非霍奇金淋巴瘤的发展相关，治疗这种感染可以降低癌症风险。益生菌可以缓解症状并降低细菌负荷，这可能在降低风险方面起到支持作用。
1989年关于益生菌对抗幽门螺杆菌的早期研究发现，嗜酸乳杆菌可以在体外抑制细菌生长。最近的研究表明，其他益生菌，如罗伊氏乳杆菌，对感染幽门螺杆菌的患者也有帮助。这些患者作为治疗的一部分接受了罗伊氏乳杆菌，与安慰剂相比，幽门螺杆菌水平显著降低。治疗后，腹痛和腹胀等症状也得到改善。据报道能降低幽门螺杆菌水平的其他益生菌包括嗜酸乳杆菌和乳双歧杆菌。
具核梭杆菌是一种厌氧菌，可以促进肿瘤生长并在结肠癌细胞中增加对化疗的耐药性。它使用称为粘附素的表面蛋白(如具核梭杆菌粘附素A(FadA))附着到结肠癌细胞上，这有助于细菌结合并侵入宿主细胞。具核梭杆菌还可以激活信号通路，促进肿瘤进展。这使其成为益生菌的有吸引力目标，益生菌可以减缓疾病进展。益生菌通过与肠上皮细胞相互作用与具核梭杆菌竞争。这可能限制具核梭杆菌附着，减少定植，从而减少促肿瘤作用。例如，给小鼠服用植物乳杆菌显著降低了炎症反应，增强了B细胞和T细胞等免疫细胞，并激活了由具核梭杆菌触发的抗炎信号。使用动物模型表明，乳杆菌等益生菌可以抑制病原菌并减弱它们触发的炎症反应。
将益生菌与抗癌药物结合
结直肠癌(CRC)具有很高的治疗耐药性潜力，降低了化疗等药物治疗的有效性。一些研究表明，益生菌可能有助于使耐药CRC细胞对治疗更敏感。
与化疗一起使用时，益生菌或其代谢物(包括短链脂肪酸)可以使耐药癌细胞对治疗更敏感。研究人员正在探索益生菌是否可以增强5-氟尿嘧啶(5-FU)、奥沙利铂和顺铂等化疗药物对CRC的效果。益生菌和化疗一起使用可能会增加耐药癌细胞的敏感性，促进细胞凋亡并抑制转移。例如，将5-FU与植物乳杆菌代谢物结合的体外研究发现，耐药CRC细胞对治疗变得更加敏感。尽管体外和动物研究的结果很有希望，但临床证据仍在出现。
由于某些癌症治疗因菌群失调而导致许多并发症，同时给予的益生菌也可能有助于治疗相关并发症。与化疗或放疗协同使用时，双歧杆菌和乳杆菌有助于恢复胃肠道内的有益细菌。反过来，这可能缓解与菌群失调相关的常见并发症，如腹泻、恶心和呕吐。这些发现表明益生菌可以与常规治疗一起使用。但在这些方法能够被充分理解或广泛采用之前，还需要进行更多研究，特别是在人类患者中。
局限性
许多益生菌在与常规治疗一起使用时显示出潜在益处。然而，大多数证据来自体外或体内研究，很少有大规模临床试验。
微生物组非常复杂，使得很难弄清益生菌如何与癌症、菌群失调和宿主相互作用。微生物组因人而异，使得预测益生菌的有效性变得困难。目前尚不清楚哪些菌株、剂量和治疗时间表最有效。在免疫功能低下患者中，益生菌可能带有感染风险或其他不良反应。
另一个挑战是监管。许多益生菌作为食品或补充剂而非药品销售，这意味着功效、安全性和质量的标准可能有所不同。随着对基于微生物组疗法的兴趣增长，人们对"活体生物治疗产品"的关注也在增加，这些是专门开发用于预防或治疗疾病的活微生物，受更严格的监管框架约束。从一般益生菌向活体生物治疗产品的这一转变可能有助于使该领域更接近常规临床使用，但也提高了制造、安全和临床证据的标准。
有限的临床证据表明，益生菌可能在癌症预防策略中或作为治疗的辅助手段有价值，特别是对结直肠癌。即使某些益生菌具有抗肿瘤作用，它们也不是独立的癌症治疗方法。相反，它们最好被视为可能缓解症状或减轻治疗相关副作用的辅助手段。在益生菌能够常规与癌症治疗一起使用之前，仍需要大规模、设计良好的临床研究。
进一步阅读
- 益生菌在癌症预防中的作用。
- 肠道微生物群调节：预防和治疗结直肠癌的新策略。
- 利用生物治疗细菌靶向结直肠癌相关菌群的潜在用途。
- 乳酸菌罗伊氏菌ATCC 55730抑制人类幽门螺杆菌感染及其对根除治疗的影响：一项初步研究。
- 益生菌饮食摄入对癌症死亡率的影响：NHANES 1999-2018队列研究。
- 益生菌在放射治疗引起的口腔黏膜炎管理中的应用。
作者信息
Nazia 最近获得了生物医学科学学士学位，现为德蒙福特大学的早期研究人员，正在攻读研究型硕士学位。她对微生物学和癌症感兴趣。她的研究主要集中在益生菌与化疗药物联合使用时对结肠癌细胞的抗癌作用。P2709919@my365.dmu.ac.uk
Dr Neenu Singh 是德蒙福特大学生物医学和医学科学高级讲师。她还担任莱斯特制药和健康创新研究所研究学生负责人。她的研究借鉴了纳米毒理学的跨学科专业知识，评估纳米材料对人类健康的影响，包括DNA损伤和潜在作用机制。专注于介孔二氧化硅纳米粒子作为先进的药物输送载体，Singh博士还研究了这些纳米医学平台输送抗癌剂在3D结直肠癌模型中的治疗潜力，特别旨在克服多药耐药性。Neenu.Singh@dmu.ac.uk
Dr Jessica Locker 是德蒙福特大学生物医学科学讲师，也是莱斯特制药和健康创新研究所传染病研究小组的学科组长。她的研究重点是应用微生物学，包括益生菌、基因工程和可持续生物技术解决方案。她在学术和工业环境中开展过项目，涵盖工业生物技术和活体生物治疗开发。Locker博士特别感兴趣于将微生物学研究转化为实际应用，包括改善人类健康和推进环境可持续性。Jessica.Locker@dmu.ac.uk
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