乌兰巴托脑出血后长期功能预后和恢复模式的相关因素：一项基于人群的前瞻性研究 - 心脑血管

摘要

背景：

在中低收入国家(low- and middle-income countries, LMICs)基于人群的研究中，脑出血(intracerebral hemorrhage, ICH)后的长期功能预后模式尚未得到充分阐明。本研究旨在明确急性脑出血患者长期功能预后、相关预后因素及恢复模式。

方法：

我们在蒙古乌兰巴托开展了一项基于人群的前瞻性卒中发病率研究，采用前瞻性随访。通过多种重叠策略前瞻性确定为期2年内的所有卒中病例。患者在发病后28天、90天和365天进行随访。使用独立的二元逻辑回归分析确定365天时不良预后(定义为改良Rankin量表评分3-6分)和死亡的相关因素。通过广义估计方程分析28天、90天和365天时患者功能预后良好(定义为改良Rankin量表评分0-2分)的比例，以研究恢复模式，同时调整基线协变量。

结果：

共登记1172例首次脑出血病例。其中，在365天时，625例(56.4%可用改良Rankin量表数据)患者死亡，853例(77.0%)预后不良。功能预后良好的比例从28天时的12.1%增至90天时的17.4%，再到1年时的23.0%。多变量分析显示，年龄较大、社会经济地位较低、无高血压、医院收治、神经外科干预以及脑出血的严重程度、部位和脑室内延伸与脑出血后365天的死亡/不良预后独立相关。大多数这些因素也与恢复模式相关。

结论：

中低收入国家脑出血的预后令人担忧，365天时56%的患者死亡，77%的患者功能预后不良，尽管在此期间存在持续恢复的模式。这些发现强调了在中低收入国家开发有效的初级预防策略和为幸存者提供持续主动护理以减少脑出血负担的重要性。

图形摘要

脑出血(ICH)是一种具有高病死率和严重神经后遗症的灾难性神经系统疾病。由于过去20年来脑出血后的功能恢复和死亡率尚未有明显改善，迫切需要改进健康政策和初级预防策略以改善脑出血后的预后。基于人群的流行病学研究对于确定脑出血的发病率、危险因素、预后和预后因素的时间趋势至关重要。这对于中低收入国家(LMICs)尤其重要，因为这些国家的脑出血发病率比高收入国家高出数倍。中低收入国家高血压和其他危险因素的患病率高于高收入国家，全球卒中负担的很大一部分存在于中低收入国家。

采用重叠方法确保捕获所有病例(包括院内和院外)并进行幸存者前瞻性随访的基于人群研究，是估计发病率和预后的最佳方法。然而，脑出血后的长期功能预后和功能状态随时间的转变(恢复模式)至今尚未得到充分阐明，因为研究重点一直放在病死率上。由于脑出血是一种严重神经系统疾病，幸存者存在广泛的神经功能缺损，评估功能恢复模式将丰富我们对脑出血后果的认识。中低收入国家的这些恢复模式应具有重要价值，特别是与高收入国家患者的研究结果相比，因为这些国家的患者特征与中低收入国家不同。

我们在蒙古首都乌兰巴托开展了一项前瞻性基于人群的卒中发病率研究，对发病后28天、90天和365天的生存状态和功能预后进行了纵向随访。蒙古是全球年龄标准化脑出血发病率、脑出血相关死亡率和脑出血伤残调整生命年最高的中低收入国家。本研究旨在阐明这一独特、大型且特征明确的数据集中脑出血后的长期功能预后、独立因素以及恢复模式。

方法

数据可获取声明

在符合蒙古个人隐私信息法律的前提下，经澳大利亚新南威尔士州纽顿The George Institute for Global Health研究办公室批准协议和签署数据访问协议后，任何合格研究者可应要求获取匿名参与者个体数据。

研究人群

我们蒙古卒中发病率研究的详细信息已在其他地方描述并包含在补充材料中。简而言之，该研究采用了按照世界卫生组织卒中监测阶梯式方法理想标准组织的基于人群的卒中发病率设计。这包括使用多种重叠策略前瞻性确定2019年1月1日至2020年12月31日2年内乌兰巴托城市地区居民人口中所有致命和非致命、住院和非住院事件(补充材料)。根据2020年年度人口普查，该地区包括955,567名成年人(年龄≥16岁)，约占蒙古成年人口的一半，覆盖面积为4704.4平方公里，位于蒙古中北部。蒙古卫生部伦理委员会(97/20190318)批准了该研究，并从所有参与者(或死者或残疾病例的适当替代者)处获得书面知情同意。分析和报告遵循队列研究的STROBE指南(加强流行病学中观察性研究报告)。

病例确定

卒中诊断由世界卫生组织标准定义：临床症状或体征迅速发展，表现为局灶性或有时为全面性(适用于深度昏迷患者和蛛网膜下腔出血患者)脑功能丧失，症状持续24小时或导致死亡，除血管原因外无明显其他原因。确定所有事件的多种重叠策略包括与各相关机构(3家三级医院、6家区医院、6家私立住院医院、10家私立门诊诊所和2家军用和铁路军官特殊医院)的神经科医生签约，使其作为研究团队成员登记患者。该研究区域内的28家医院/诊所(上述医院/诊所和1家急救中心)均设有住院和门诊神经科服务，全部纳入本研究。通过审查死亡证明局签发的所有死亡证明，并与临床医生和家属核实以确认急性卒中是否为直接死亡原因，确定致命病例。蒙古的独特之处在于法律规定除少数群体基于宗教原因或其他特殊原因外，所有死亡原因均需经认证病理学家通过尸检验证。通过研究工作人员定期检查急救中心、医院门诊诊所和小型医疗中心，确定未住院的存活病例。根据《国际疾病分类第10版》对卒中亚型进行分类：蛛网膜下腔出血(I60.0-I60.9)、脑出血(I61.0-I61.9)、缺血性卒中(I63.0-I63.9)和未确定卒中(无脑成像或尸检，I64)。病例确定程序的详细信息在补充材料中描述。

研究程序

对于从医院/诊所记录登记的患者，尽快收集社会人口学、病史、入院时神经症状严重程度(美国国立卫生研究院卒中量表[NIHSS]评分)、格拉斯哥昏迷量表(GCS)评分、入院医院类型、院内管理和结局等详细信息。医院/诊所医生根据标准程序将信息直接输入研究数据库，随后由研究工作人员对照源文件进行检查。社会人口学数据包括性别、年龄、社会经济状况(如最高教育水平、就业状况、家庭总收入[100,000蒙古图格里克(MNT)=2023年4月1日28.4美元])以及家务活动预先需要帮助情况(分为独立、半独立和依赖)。在本研究中，入院医院类型分为三级医院(全部3家国有医院)和其他医院，最高教育水平分为高中及以上和其他，家庭总收入分为>1,100,000 MNT、700,000至1,100,000 MNT和<700,000 MNT。心血管危险因素详情通过自我报告或从医疗记录中提取：高血压病史、糖尿病、高胆固醇血症、既往卒中/短暂性脑缺血发作、吸烟状况和任何酒精摄入。根据报告的身高和体重计算体重指数。当患者接受脑成像检查时，获取医院和成像中心认证放射科医生的图像报告，并根据报告编码血肿的位置(右侧、左侧或双侧[中线])、位置(基底节、丘脑、皮层下、幕下或脑室内/多部位)以及是否存在脑室内血肿延伸；血肿体积未系统读取。对于仅通过死亡证明或法医研究所登记的几乎所有病例，信息仅限于性别、年龄、卒中发病日期、卒中病史(是否为首次卒中)、卒中亚型和死亡日期。

在脑出血发病后28天、90天和365天，由中央办公室训练有素的研究人员通过电话对患者进行随访。收集的数据包括生存(健康)和功能状态。使用简化改良Rankin量表问卷(smRSq)评估每位随访时间点参与者的功能预后，评分范围从0(无症状)到5(严重残疾)，与通过结构化访谈获得的改良Rankin量表评分有很好的一致性。在本研究中，功能预后良好和不良分别定义为smRSq评分0-2和3-6。

统计分析

首先使用桑基图评估整个首次脑出血队列中发病后28天、90天和365天的smRSq评分分布。其次，根据365天时的功能预后比较在医院/诊所记录登记的患者特征。使用χ²检验或Kruskal-Wallis检验进行单变量分析，数据以中位数(四分位数范围)或频数(百分比)表示。以累积方式计算病死率；在1个随访时间点的任何死亡也包含在后期时间点的计算中。分别进行二元逻辑回归分析，以阐明365天时不良预后(定义为smRSq 3-6分，包括死亡)和仅死亡(smRSq 6分)的相关因素。性别、年龄和脑出血严重程度(入院NIHSS评分)强制纳入模型。表中所有其他变量(除GCS评分外，因其与NIHSS评分高度相关，且NIHSS评分据报道对识别功能预后不良患者具有更大的判别能力)一次输入，并根据向后逐步选择程序保留在模型中，使用似然比检验P>0.05排除。作为敏感性分析，进行了3种不同的逻辑回归分析：使用GCS评分代替NIHSS评分的逻辑回归、使用最小绝对收缩和选择算子作为变量选择的逻辑回归(使用Schwarz贝叶斯准则选择变量)，以及脑出血幸存者365天smRSq 3-5分独立因素的逻辑回归。由于smRSq的重复测量可用，使用广义估计方程(GEE)分析28天、90天和365天时功能预后良好(定义为smRSq 0-2分)的患者比例随时间的恢复模式，同时调整基线协变量。假定相关结构为一阶自回归。计算功能预好预后的患者比例时，将前一时间段的死亡人数包含在分母中。将时间(脑出血发病后天数)作为连续变量纳入模型，其他协变量从二元逻辑回归分析结果中选择(变量选择和评估365天不良预后的程序一致)，以确定脑出血发病后28天、90天和365天不良预后的独立因素，P<0.05。此外，在GEE模型中评估每个协变量与时间的交互作用，当交互项显著时，也将其纳入最终GEE模型。还构建了另一个将时间作为分类变量(28天、90天和365天)的GEE模型，以评估时间对功能预后的线性影响。结果在P<0.05时被认为具有显著性。所有分析均使用SAS 9.4版进行。

表. 脑出血发病365天后按功能预后分组的患者基线特征

变量总计(N=740) 不良预后(n=485) 良好预后(n=255) P值

社会人口学

女性性别 272/740 (36.8) 182/485 (37.5) 90/255 (35.3) 0.550

年龄, 岁 57.0 (50.0-64.0) 57.0 (50.0-65.0) 56.0 (50.0-61.0) 0.062

家庭收入, MNT*

<700 000 267/725 (36.8) 189/470 (40.2) 78/255 (30.6) 0.004

700 000-1 100 000 246/725 (33.9) 162/470 (34.5) 84/255 (32.9)

1 100 000 212/725 (29.2) 119/470 (25.3) 93/255 (36.5)

教育水平 ≥高中 292/728 (40.1) 168/475 (35.4) 124/253 (49.0) <0.001

就业状况

工作 236/733 (32.2) 162/478 (33.9) 74/255 (29.0) 0.018

退休 323/733 (44.1) 218/478 (45.6) 105/255 (41.2)

在职 174/733 (23.7) 98/478 (20.5) 76/255 (29.8)

血管危险因素

体重指数, kg/m2† 26.4 (23.8-28.7) 26.1 (23.4-28.3) 26.8 (24.3-28.9) 0.014

高血压 480/722 (66.5) 304/469 (64.8) 176/253 (69.6) 0.197

高胆固醇血症 22/729 (3.0) 8/474 (1.7) 14/255 (5.5) 0.004

糖尿病 58/729 (8.0) 38/474 (8.0) 20/255 (7.8) 0.934

当前吸烟者 200/729 (27.4) 125/474 (26.4) 75/255 (29.4) 0.380

酒精摄入 185/729 (25.3) 114/474 (24.1) 71/255 (27.8) 0.262

脑出血前独立 689/733 (94.0) 439/478 (91.8) 250/255 (98.0) <0.001

脑出血发病至入院, 天‡ 1.0 (1.0-2.0) 1.0 (1.0-2.0) 1.0 (1.0-3.0) 0.136

使用救护车 629/733 (85.8) 434/478 (90.8) 195/255 (76.5) <0.001

入院NIHSS评分§ 11.0 (5.0-21.0) 16.0 (8.0-32.0) 5.0 (3.0-8.0) <0.001

入院GCS评分§ 14.0 (8.0-15.0) 10.0 (5.0-15.0) 15.0 (15.0-15.0) <0.001

入院三级医院 309/733 (42.2) 210/478 (43.9) 99/255 (38.8) 0.182

入院病房

ICU 242/733 (33.0) 202/478 (42.3) 40/255 (15.7) <0.001

SU 152/733 (20.7) 101/478 (21.1) 51/255 (20.0)

其他 339/733 (46.2) 175/478 (36.6) 164/255 (64.3)

神经外科手术 88/740 (11.9) 67/485 (13.8) 21/255 (8.2) 0.026

脑出血部位

右侧 319/692 (46.1) 209/445 (47.0) 110/247 (44.5) 0.004

左侧 306/692 (44.2) 182/445 (40.9) 124/247 (50.2)

双侧/中线 67/692 (9.7) 54/445 (12.1) 13/247 (5.3)

脑出血位置

基底节 272/704 (38.6) 176/458 (38.4) 96/246 (39.0) 0.196

丘脑 82/704 (11.6) 52/458 (11.4) 30/246 (12.2)

皮层下 180/704 (25.6) 108/458 (23.6) 72/246 (29.3)

幕下 86/704 (12.2) 64/458 (14.0) 22/246 (8.9)

脑室内/多部位 84/704 (11.9) 58/458 (12.0) 26/246 (10.6)

脑室内血肿延伸 175/673 (26.0) 148/439 (33.7) 27/234 (11.5) <0.001

不良预后：改良Rankin量表评分3-6分的患者。良好预后：改良Rankin量表评分0-2分的患者。ICH表示脑出血；ICU，重症监护室；MNT，蒙古图格里克；mRS，改良Rankin量表；NIHSS，美国国立卫生研究院卒中量表；SU，卒中单元。

*100,000 MNT=28.4美元(截至2023年2月1日)。

†数据缺失54例(7.3%)。

‡数据缺失28例(9.8%)。

§数据缺失7例(0.9%)。

结果

总体而言，在3738名患者中识别出3803例卒中，其中451例(11.9%)为蛛网膜下腔出血，1861例(48.9%)为缺血性卒中，10例(0.3%)为未确定病理亚型，剩余1481例(38.9%)诊断为脑出血，包括蒙古卒中发病率研究中的1172例首次脑出血。在这1172例首次脑出血病例中，374例(31.9%)卒中仅从死亡证明或法医研究所登记(即院外死亡；图1)，基线特征有限。排除这些患者后，基线特征如表所示。排除的患者比从医院/诊所记录登记的患者年龄更大(61[54-69]岁对57[50-64]岁；P<0.001)(表S1)。

图2显示了整个首次脑出血队列中365天内smRSq的分布和恢复模式，每个评估时间点约6%的患者smRSq数据缺失(表S2)。在有smRSq数据的患者中，28天时587例(53.2%[95%CI，50.2%-56.1%])死亡，970例(87.9%，85.9%-89.8%)预后不良。脑出血发病后90天，54.2%(51.3%-57.1%)的患者死亡，82.6%(80.4%-84.8%)经历不良预后。到365天时，死亡率为56.4%(53.5%-59.3%)，77.0%(74.5%-79.5%)预后不良。在28天时存活但严重残疾(smRSq，3-5分)的患者中(n=383)，17.5%(n=67)在90天时功能改善至良好预后(smRSq，0-2分)，到365天时增加至33.7%(n=129)。在90天时存活且严重残疾的315名患者中，79名(25.1%)在365天时改善至良好预后(图2)。

排除仅通过死亡证明或法医研究所登记的患者后，纳入798名患者(301名女性[37.7%]；中位年龄57[50-64]岁；就诊时中位NIHSS评分11[5-21])进行进一步分析。这些患者中740名(92.7%)在365天有smRSq数据(缺失和可用smRSq的比较见表S3)。表显示，根据365天时的功能预后状态，这些患者的基线特征存在差异。多变量二元逻辑回归分析显示，年龄(比值比，1.03[95%CI，1.01-1.05]；P=0.005，每增加1年)、入院时NIHSS评分(1.24[95%CI，1.19-1.29]；P<0.001，每增加1分)和接受神经外科手术(2.52[95%CI，1.27-5.00]；P=0.009)与不良预后独立且正相关，而家庭收入较高(0.44[95%CI，0.25-0.77]；P=0.004，>1,100,000 MNT患者与<700,000 MNT患者相比作为参考)、高血压(0.53[95%CI，0.33-0.83]；P=0.006)、三级医院收治(0.46[95%CI，0.28-0.76]；P=0.003)和左侧脑出血(0.58[95%CI，0.38-0.89]；P=0.013；与右侧脑出血相比作为参考)与脑出血发病后365天不良预后负相关(图3)。对于脑出血后365天的死亡，女性性别(比值比，0.46[95%CI，0.26-0.84]；P=0.011)、年龄(1.04[95%CI，1.01-1.06]；P=0.002，每增加1年)、入院时NIHSS评分(1.24[95%CI，1.20-1.29]；P<0.001，每增加1分)、基底节出血(0.32[95%CI，0.15-0.66]；P=0.002；与皮层下出血相比作为参考)和脑室内血肿延伸(1.82[95%CI，1.00-3.32]；P=0.049)是独立因素(图4)。存活和死亡病例之间的基线特征比较见表S4。使用GCS评分的敏感性分析显示类似结果，尽管最终模型中保留的变量不同，如家庭收入、高血压、先前独立性、血肿位置和脑室内血肿延伸(表S5)。使用最小绝对收缩和选择算子变量选择程序，只有NIHSS评分对不良预后以及年龄、NIHSS评分和脑室内血肿延伸对死亡是独立因素(表S6)。与存活患者(n=483)365天smRSq 3-5分相关的变量与不良预后类似(图3；表S7)。

在多变量二元逻辑回归模型中，确定了13个与脑出血发病后28天、90天或365天不良预后相关的独立变量(表S8)。探索与恢复模式相关因素的完全调整GEE模型结果如图S1所示。功能预后良好的比例随时间增加(比值比，1.01[95%CI，1.00-1.01]，每从脑出血发病增加1天)。家庭收入(比值比，2.41[95%CI，1.48-3.90]，>1,100,000 MNT患者与<700,000 MNT患者相比作为参考)、较高教育水平(1.48[95%CI，1.02-2.14])、就业状况(2.11[95%CI，1.21-3.69]，退休患者和1.66[95%CI，1.01-2.71]，脑出血发病时在职患者与无业患者相比作为参考)、高血压(1.89[95%CI，1.27-2.81])、高胆固醇血症(3.72[95%CI，1.18-11.74])、入院NIHSS评分(0.76[95%CI，0.72-0.80]，每增加1分)、三级医院收治(2.37[95%CI，1.39-4.05])、入住重症监护室(0.51[95%CI，0.30-0.88]，与入住非重症监护室/卒中单元病房相比)和神经外科手术干预(0.39[95%CI，0.21-0.73])与功能预后良好的比例较高独立相关，同时调整了评估时间。相关结构见表S9，时间作为分类变量的GEE模型结果见表S10。

讨论

在我们于中低收入国家进行的大型基于人群的卒中发病率研究中，我们发现超过一半的患者在脑出血后365天死亡，77%的患者功能预后不良(smRSq，3-6)。尽管预后较差，但约五分之一的脑出血幸存者显示出持续恢复的模式。年龄较大、社会经济状况较差、需要神经外科手术、脑出血严重程度和脑室内延伸是死亡/不良预后的独立因素和逐渐恢复的因素，而社会经济地位较高、有高血压和高胆固醇血症病史、三级医院收治和左侧血肿独立预测生存/良好预后和快速恢复。

我们研究中脑出血后的高病死率和不良预后与在高收入国家和中低收入国家进行的基于人群的研究相似。时间趋势研究表明，近几十年来脑出血后的预后总体上没有显著改善。本研究增加了高精度(95%CI较窄)的数据，特别是来自中低收入国家的数据。然而，我们研究中脑出血发病后功能状态的转变与先前报告不同：28天和90天的病死率高得多，但与脑出血发病后28天、90天和365天的不良预后比例与其他研究相比相似。蒙古卒中发病率研究中高的病例确定率，特别是对院外死亡病例，很可能是高早期病死率的解释。这很可能是中低收入国家脑出血的普遍特征。

很少有研究调查脑出血后的恢复模式。我们研究中发现的有利预后逐渐增加的模式与先前的单医院队列研究相符。脑出血幸存者在365天随访期间显示出持续恢复，约五分之一的严重残疾患者在后期月份功能改善至良好水平，突显了持续支持的必要性。

年龄、家庭收入、高血压、三级医院收治、神经外科手术、初始脑出血位置、严重程度和脑室内延伸是脑出血后死亡/不良预后的独立因素。虽然年龄、初始NIHSS评分和脑室内血肿延伸是公认的脑出血后预后因素，但我们的研究还添加了社会经济地位到此列表中，并支持社会剥夺与卒中后长期功能预后相关联的其他发现。社会经济地位低的患者可能获得医疗设施和治疗的机会有限，寻求医疗帮助的延迟，以及更多合并症或慢性疾病控制较差，这可能直接或间接地使脑出血后的临床预后恶化。入院三级医院也与不良预后的可能性较低相关，可能是因为这些设施有更大的能力实施对严重病例的有效转移和管理，包括乌兰巴托的卒中单元和神经外科手术。高血压对脑出血后死亡率的保护作用也在另一项基于人群的研究中得到证实，尽管其背后的机制尚不清楚。脑出血前服用的抗高血压药物可能有助于提高生存率。神经外科手术与不良预后独立相关，但在本研究中也与脑出血后28天和90天的死亡率独立负相关(数据未显示)。在评估神经外科手术和脑出血预后时存在指示偏倚，因为接受此类干预的患者可能初始临床严重程度更高且症状恶化。神经外科手术应代表有大血肿或脑室内延伸的严重患者，而不是与不良预后相关的因素。尽管我们发现脑出血的侧别是脑出血后365天不良预后/死亡的独立因素，但由于本研究中无法调整血肿体积，这一发现应谨慎看待。

我们发现年龄、社会经济地位、危险因素、初始脑出血严重程度、三级医院收治、入院病房和神经外科手术与脑出血后的恢复模式独立相关。另一项基于人群的研究已显示脑出血后高胆固醇血症的潜在保护作用，但其机制尚不清楚。其他基于医院的研究表明总/低密度脂蛋白胆固醇水平与脑出血后死亡呈反比关系，并归因于营养不良或大量饮酒。社会经济地位和护理系统(医院收治和治疗病房)是恢复模式的可改变因素。改善这些因素可以促进恢复并减少脑出血后的总体护理负担。

我们研究的主要优势是大型基于人群的设计，独特的国情允许通过国家法律验证死亡原因，从而能够捕获所有卒中严重病例，包括在任何医院外发生的病例。然而，需要注意几个局限性。首先，尽管通过涉及该地区所有相关医疗机构并采用多种重叠策略努力捕获所有病例，但准确性和数据质量并未完全验证。无论患者是直接来医院还是从另一家医院/诊所转诊，患者均从接收医院登记，这排除了区域级分析。从仅通过死亡证明局(死亡证明)或法医研究所登记的患者可获得的信息有限，这意味着我们的模型仅限于那些因就诊于医疗机构而被选择的患者，这引入了选择偏倚。这可能会低估社会经济地位、脑出血严重程度和救护车使用的影响，这些似乎与获得医疗设施相关。此外，仅从死亡证明/法医研究所登记的患者比从医院/诊所登记的患者年龄更大，这可能引入选择偏倚。与smRSq可用的患者相比，smRSq缺失的患者中女性性别更为常见(表S3)，这可能影响脑出血后365天不良预后/死亡的多变量分析结果。另一个问题是，关于急性治疗(如降血压)和患者出院后医院内的非神经外科管理收集的数据有限。血肿体积是脑出血中强有力的预后成像标志物，但未系统记录。因此，我们的模型可能高估或低估至少某些因素的关联，例如NIHSS或GCS评分和神经外科手术，据报道这些因素与先前研究中的血肿体积密切相关。此外，使用向后逐步选择程序可能会过度拟合模型；使用正则化项(最小绝对收缩和选择算子)进行变量选择的逻辑回归结果显示更少的独立变量。此外，由于无法在本研究中定义达到不良预后的时机(由于固定时间评估)，无法进行事件时间分析。

总之，我们已经表明，在蒙古，脑出血的后果是灾难性的，一半以上和近五分之四的患者在1年内死亡或留下严重残疾。即便如此，脑出血早期有严重残疾水平的约五分之一的患者在较长期被评估为达到更有利的水平，显示出对患者进行持续主动护理的强烈指示和潜在需求。除社会经济地位和医院收治外，大多数基线预后变量都是不可改变的患者和临床因素，这重新强调了在中低收入国家实施有效的初级预防策略以减少脑出血负担的必要性。