尽管数十年的研究，X 染色体对阿尔茨海默病（AD）的影响一直被忽视。最近的一项研究揭示了七个新发现的遗传位点，这些位点可能彻底改变我们对该疾病的理解。这项研究发表在《分子精神病学》杂志上，利用了来自115,841例AD病例（包括临床诊断和代理病例）和613,671例对照组的广泛X染色体全基因关联研究（XWAS）数据，旨在识别与AD病理生理相关的遗传信号。
研究考虑了女性中三种X染色体失活（XCI）模式（r-XCI、s-XCI和e-XCI），但未在非假常染色体区域发现与AD相关的全基因组信号。值得注意的是，研究发现了七个达到X染色体全基因显著性阈值的位点，这些位点可能与AD相关基因（如FRMPD4、DMD和WNK3）有关，被认为是未来研究的重要目标。
背景
这项研究分析了超过666,000个遗传变异，使用了三种不同的XCI模型（r-XCI、s-XCI和e-XCI），以解决X染色体生物学的独特复杂性。阿尔茨海默病是一种与年龄相关的神经退行性疾病，表现为进行性的记忆和认知衰退。它是成人痴呆最常见的前兆，目前尚未找到治愈方法。数十年的研究已经确定了多个（超过80个）与AD风险相关的遗传位点。然而，由于传统技术限制，X染色体在这些研究中大多被排除在外。
X染色体占基因组的5%，先前的研究表明它可能包含高达15%的已知智力障碍相关基因。性别差异（男性与女性之间的差异）在X染色体特性（女性有两个X染色体，而男性只有一个）和AD结果（女性患AD的风险更高，且患病时间更长，而男性表现出更快的认知衰退）方面显著存在，这要求我们增强对X染色体在AD风险和进展中的作用的理解。
研究方法
本研究旨在通过深入的X染色体全基因关联研究（XWAS）来填补我们对X染色体在AD风险和进展中作用的理解空白。研究数据集来源于35项先前的研究、两个独立的家庭队列和两个生物银行（英国生物银行[UKB]和FinnGen）。该数据集包括115,841例AD病例（52,214例临床诊断和55,868例代理病例）、AD代理（定义为“女性的任一父母患有痴呆症”或“男性的母亲患有痴呆症”）和613,671例对照组（55%为女性），所有参与者均为欧洲血统。
主要分析和敏感性分析分别采用紫色、绿色、橙色和蓝色表示r-XCI、s-XCI、e-XCI和性别分层方法。用METAL软件进行固定效应荟萃分析，采用逆方差加权方法。性别分层模型调整了1）主成分（PCs）和/或基因分型中心；2）主成分、中心和年龄；3）主成分、中心、年龄和APOE。
经过敏感性分析后，63,838例确诊的AD病例和806,335例对照组被纳入后续分析。研究进一步纳入了脑脊液生物标志物分析（Aβ42和pTau）和认知障碍评估（简易精神状态检查[MMSE]），涉及部分参与者的子集（分别为5,522和2,661）。值得注意的是，研究排除了假常染色体区域的分析，主要是因为这些区域在大多数参与者的基因分型芯片中被排除。
分析计算包括在三种X染色体失活（XCI）模式下进行的关联测试，以考虑女性的不同XCI状态：1. 随机XCI（r-XCI），2. 偏斜XCI（s-XCI），3. 逃逸XCI（e-XCI）。研究人员还进行了性别分层分析，以考虑由XCI机制引起的变异性，这可能导致男性中比预期更强的效果大小。严格的质控措施和敏感性分析被应用于确保高数据可靠性，并减轻因特定生物银行方法差异导致的潜在假阴性。
为了在两性之间维持等位基因剂量平衡，女性中会发生X染色体失活（XCI）。这一过程是在女性发育过程中转录沉默一个X染色体。被沉默的拷贝选择通常是随机的（随机XCI或r-XCI），但也可以偏向特定的拷贝（偏斜XCI或s-XCI）。重要的是，多达三分之一的X染色体基因“逃逸”失活，并在女性细胞中从两个X染色体表达（逃逸XCI或e-XCI）。
研究发现
XWAS分析确定了666,264个r-XCI、442,001个e-XCI和438,420个s-XCI变异，其中288,320个、276,902个和263,169个分别是常见的（次要等位基因频率[MAF]≥1%）。值得注意的是，所采用的方法均未发现全基因组显著信号，这表明X染色体的非假常染色体区域缺乏常见的AD相关遗传风险因素。
研究确定了七个达到X染色体全基因显著性阈值的位点，包括四个常见位点（Xp22.32、FRMPD4、DMD和Xq25）和三个罕见位点（WNK3、PJA1和DACH2）。这些位点被突出为未来研究的目标，可能成为发现针对AD发生和进展的临床、治疗和药理干预的关键。
FRMPD4是一个与认知储备相关的脑表达基因，显示出特别强的信号。相比之下，PJA1和DACH2中的罕见变异显示出较差的数据质量（例如，稀疏的变异覆盖和较低的推算质量），强调了未来研究中方法优化的必要性。
结论
本研究代表了迄今为止规模最大的AD XWAS，分析了超过115,000例病例和613,000例对照组的数据。这是首次尝试解决X染色体复杂性的问题，如女性XCI模式的变异性以及特定生物银行方法的局限性。虽然未发现全基因组显著关联，但确定了七个提示性位点，包括FRMPD4、DMD和WNK3。结合基因表达和表观遗传学研究，本研究可能成为未来针对AD风险和进展的临床干预的基础。
参考文献：
Le Borgne, J., Gomez, L., Heikkinen, S., Amin, N., Ahmad, S., Choi, S. H., Bis, J., Rodriguez, O. G., Kleineidam, L., Young, J., Tripathi, K. P., Wang, L., Varma, A., Damotte, V., De Rojas, I., Palmal, S., Lipton, R., Reiman, E., McKee, A., . . . Bellenguez, C. (2024). X染色体全基因关联研究阿尔茨海默病。《分子精神病学》，1-12. DOI: 10.1038/s41380-024-02838-5,
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