摘要
蛋氨酸限制（MR）能显著延长多种生物的健康寿命。与对照组相比，蛋氨酸限制的啮齿动物年龄相关病理减少且寿命延长，近期研究表明人类可能获得类似益处。从机理上讲，MR导致的IGF-1信号传导减少可能是这一干预措施益处的基础。因此，我们假设减少IGF-1信号传导的干预措施也会产生类似MR的健康寿命益处。硒补充能抑制大鼠的IGF-1信号传导，并因其潜在的健康寿命益处而被研究。事实上，我们发现给小鼠喂食添加了硒酸钠的饮食会导致类似MR的表型，其特征是能够抵抗饮食诱导的肥胖，以及IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素的血浆水平发生改变。硒代蛋氨酸补充也会产生类似（但效果略弱）的反应，并且还能延长芽殖酵母的寿命。我们的结果表明，硒补充足以对酵母和哺乳动物产生类似MR的健康寿命益处。
引言
已有充分证据表明蛋氨酸限制（MR）可以改善哺乳动物的健康寿命。例如，喂食蛋氨酸限制饮食的大鼠比对照组大鼠寿命显著延长，并且年龄相关病理明显改善；蛋氨酸限制的小鼠也能获得类似益处。在MR对啮齿动物的多种益处中，代谢健康得到改善，表现为白色脂肪组织积累减少、脂肪肝（即"脂肪肝病"）改善以及血糖控制增强。事实上，这些代谢益处非常显著，以至于MR可以完全防止饮食诱导的肥胖，这通常是通过喂食高脂饮食（旨在模拟人类西方饮食）来实现的。此外，作为对MR多方面反应的一部分，限制动物还表现出营养和应激感应激素IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素的血浆水平发生改变。
近期研究表明，对MR的反应在整个系统发育过程中是保守的，蛋氨酸限制的人类可能会像啮齿动物一样获得类似的健康寿命益处。由于纯素饮食天然蛋白质和游离氨基酸含量较低，技术上人类可以实现蛋氨酸限制饮食。然而，这种饮食可能并不适合所有人，因此广泛实施可能会有问题。此外，限制除蛋氨酸和半胱氨酸以外的其他氨基酸（这两种氨基酸必须限制才能有效实现MR）的摄入可能会导致不良副作用。因此，健康衰老领域的一个明显目标是识别和/或开发能够产生与MR相关益处的干预措施，但要在正常、富含蛋氨酸的饮食背景下进行。
一个重要的线索是观察到循环中能量调节激素IGF-1水平的下降可能是MR许多（如果不是全部）健康益处的原因。具体来说，在一项将MR与生长激素（GH）/IGF-1信号传导受损对健康寿命的影响进行比较的详尽研究中，发现给具有低IGF-1水平的长寿矮小鼠喂食蛋氨酸限制饮食并不能进一步延长这些动物的寿命。鉴于MR降低了循环IGF-1水平，MR和GH/IGF-1受损对整体寿命没有叠加或协同效应的事实表明，MR主要（甚至可能完全）通过降低IGF-1水平来延长健康寿命。事实上，Orentreich基金会的未发表研究发现，GH注射会消除蛋氨酸限制大鼠的MR表型。此外，Brown-Borg等人最近证明，短寿GH过表达转基因小鼠对MR的反应受损。因此，我们假设任何减少IGF-1水平（或以其他方式损害IGF-1信号传导）的干预措施都将产生类似MR的健康寿命益处。
由Thorlacius-Ussing等人的观察引发，他们发现硒补充限制了幼年大鼠的生长，并且硒可以在垂体中积累，探索GH/IGF-1信号传导是否可能受到这种干预的影响。作者发现，与对照动物相比，暴露于硒酸钠的大鼠血浆GH水平降低了77%。此外，由于GH信号传导控制IGF-1释放到血液中，补充硒的动物循环IGF-1水平也降低了83%。这一发现不仅解释了补充硒大鼠体型小的原因，而且这种干预显著降低IGF-1水平的事实引发了可能性：通过这种方式，它也可能赋予类似MR的健康寿命益处。
为测试硒补充可能通过降低循环IGF-1水平为小鼠提供类似MR益处的假设，我们给小鼠喂食含有硒酸钠的正常高脂饮食，并评估其是否像MR一样能保护小鼠免受饮食诱导的肥胖。为确认硒酸钠补充按预期发挥作用，我们测量了循环IGF-1水平。我们还评估了多个已知被MR改变的其他生理参数，以及其它硒来源支持与硒酸钠补充相关益处的能力。本文中，我们展示硒补充为小鼠提供了通常与MR相关的多种健康寿命益处，包括显著降低白色脂肪组织积累、改善血糖控制，以及IGF-1、FGF-21、脂联素和瘦素血浆水平的改变。此外，我们提供了酵母研究数据，表明这些益处背后的潜在机制。总之，我们的结果表明，硒补充可以在正常、富含蛋氨酸的背景下产生与MR相关的健康寿命益处。
结果
与MR类似，硒酸钠补充保护雄性和雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖
为确定硒补充是否像MR和其他延长健康寿命的干预措施一样保护小鼠免受饮食诱导的肥胖，我们给野生型雄性C57BL/6J小鼠喂食三种等热量合成饮食至少16周，并评估了代表其一般身体状况和代谢健康的多个参数。三种所谓的"高脂"饮食配方提供57%的总热量来自脂肪（相比之下典型合成饮食为10%），具体如下：(1)含足量蛋氨酸(0.86%)的正常对照饮食(CF)；(2)蛋氨酸限制饮食(MR，0.12%)；(3)正常、富含蛋氨酸但含0.0073%硒酸钠的饮食(CF-SS)。本研究及后续实验中使用的含硒化合物的用量是根据旨在确定仍能实现高功效的最小剂量的初步研究确定的（未显示）。
通过这种方法，我们发现硒酸钠补充完全保护雄性小鼠免受对照组动物观察到的显著体重增加。事实上，硒酸钠补充提供的对饮食诱导肥胖的保护与蛋氨酸限制雄性小鼠观察到的几乎相同。特别是，两种干预措施都导致腹股沟（MR，82%；CF-SS，83%）以及腹股沟（MR，78%；CF-SS，80%）脂肪组织积累的显著减少。在实验结束时（16周），补充硒酸钠动物的平均总体重略高于蛋氨酸限制动物（25.6克vs 21.0克）；尽管这种差异部分是由于与蛋氨酸限制对应物相比，补充硒酸钠雄性的瘦体重更大（13.8克vs 12.4克）。换句话说，已知与MR相关的生长抑制效应在硒酸钠补充中不那么明显。此外，这种较小的生长抑制与动物整体体长的测量结果一致。也就是说，补充硒酸钠的雄性小鼠可能比它们的蛋氨酸限制对应物略长（9.52厘米vs 9.28厘米）。然而，观察到的差异在统计学上并不十分显著（p=0.07）。尽管如此，蛋氨酸限制和补充硒酸钠的动物对腹股沟和腹股沟脂肪组织积累的抵抗力相同，即使考虑到瘦体重的差异也是如此。此外，这两种干预措施导致的较小肝脏重量也几乎相同（0.63克vs 0.68克），表明补充硒酸钠的雄性小鼠像它们的蛋氨酸限制同胞一样，免受脂肪肝的侵害。
为确认补充硒酸钠动物中观察到的脂肪积累和身体状况差异是由于该化合物的存在直接导致的，而不是由于动物发现食物不美味而减少卡路里摄入，我们还评估了所有三种饮食的食物消耗率。关于绝对食物消耗，含硒酸钠的食物消耗量与对照饮食相当，而蛋氨酸限制食物的消耗量更高，与先前发现一致。当根据体型标准化时，含硒酸钠食物的消耗量大于对照饮食，尽管略低于蛋氨酸限制食物。因此，雄性小鼠发现含硒酸钠的食物与对照饮食一样可口，并且没有热量限制。这证实了雄性小鼠所享有的对饮食诱导肥胖的完全保护直接归因于硒酸钠补充。
为测试雌性小鼠是否可能从这种干预中获得类似益处，一组雌性小鼠接受了与雄性相同的喂养方案。测量了体重和食物消耗，确定了身体状况的多个指标，并通过称重手术切除的脂肪垫和肝脏评估了脂肪含量。然而，虽然用于这些实验的雄性小鼠是相对较年轻的成年鼠（2个月），但我们使用了较年长的成年雌性（9个月），因为我们的经验观察表明年轻雌性小鼠在高脂合成饮食下仍相对瘦且代谢不受影响。
使用9个月大的雌性小鼠进行这些研究，我们发现这个年龄段的雌性在喂食高脂饮食时体重显著增加并容易积累脂肪组织。相比之下，MR改善了雌性小鼠的饮食诱导肥胖。据我们所知，这是首次在野生型雌性中报告这一点。无论如何，我们惊讶地观察到，硒酸钠补充不仅保护雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖，而且其效果可能比MR更有效。虽然所有动物在研究开始时体重相匹配，但补充硒酸钠的雌性小鼠不仅比对照组小鼠体重显著减轻，而且在整个实验过程中也比蛋氨酸限制动物略轻。此外，补充硒酸钠的动物在腹股沟脂肪（比对照组少81%）和腹股沟脂肪（比对照组少80%）方面的减少比蛋氨酸限制的同胞更为显著（分别比对照组少53%和56%）。有趣的是，与雄性不同，MR和硒酸钠补充对瘦体重和体长的影响相似。这种差异可能是由于雌性小鼠比雄性年长（9个月vs 2个月）并且在干预期开始时几乎完全发育。或者，硒酸钠补充可能对瘦体重有性别特异性影响，而MR则不然。无论如何，补充硒酸钠雌性小鼠在防止脂肪积累方面的功效是明确的；这种效果可能延伸到脂肪肝，因为与肥胖对照动物相比，蛋氨酸限制（24%）和补充硒酸钠（25%）雌性的肝脏质量较低。最后，与雄性类似，补充硒酸钠雌性小鼠体型较小且脂肪含量较低并非由于热量摄入减少，因为无论是否根据体重标准化，它们的食物消耗至少与对照喂养动物相当。总的来说，这些实验清楚地表明，硒酸钠补充足以完全保护雄性和雌性小鼠免受饮食诱导的肥胖。
硒酸钠补充导致通常与MR相关的多种生理、激素和代谢变化
为(1)确认硒酸钠补充是否降低C57BL/6J小鼠血浆IGF-1水平，以及(2)测试这种干预与MR之间的其他相似性，我们评估了喂食对照、蛋氨酸限制和补充硒酸钠饮食的雄性和雌性小鼠的多个循环分析物。为此，我们在基线（即实验饮食开始前）以及饮食4周、8周和16周后（最后时间点代表实验结束）从动物身上获取血样。通过ELISA分析血浆样本，以确定IGF-1、FGF-21、瘦素和脂联素的浓度。选择这些特定分析物是因为它们不仅受MR影响（因此构成"MR表型"的子集），而且已被证明参与代谢和/或健康寿命的调节。
我们发现雄性小鼠中血浆IGF-1水平因MR和硒酸钠补充而显著降低。在实验结束时，与对照值相比，IGF-1水平分别降低了53%（MR）和37%（CF-SS）；在实验饮食开始后的所有时间点都观察到类似的降低。瘦素血浆水平也遵循类似趋势，MR和硒酸钠补充在所有时间点都等效地降低了浓度。例如，喂食蛋氨酸限制和补充硒酸钠饮食16周的雄性小鼠，循环瘦素分别减少了98%和96%，与对照组相比。相比之下，补充硒酸钠雄性小鼠中脂联素和FGF-21血浆水平的MR样变化并不明显。换句话说，在评估的所有时间点，补充硒酸钠雄性小鼠血浆中脂联素和FGF-21的水平并未显示出MR通常观察到的增加，与对照动物相比无显著差异。虽然这是我们观察到的蛋氨酸限制和补充硒酸钠动物之间的第一个表型差异，但后续实验表明FGF-21确实对硒酸钠有反应，只是并非在所有条件下都有反应。
关于雌性小鼠，它们对硒酸钠补充比对MR反应更大的趋势在许多被测定的循环分析物中得以维持。例如，与对照动物相比，补充硒酸钠雌性小鼠的IGF-1水平降低，甚至低于MR导致的水平。最显著的效果在8周时观察到，此时IGF-1浓度比对照组降低了65%。同一时间点MR导致的降低仅为33%。类似地，雌性小鼠的瘦素水平也因两种干预而降低。在终点时间点，瘦素水平比对照水平低87%（CF-SS）和63%（MR）。有趣的是，MR和硒酸钠补充都导致雌性小鼠脂联素和FGF-21水平升高。在食用饮食8周后，动物表现出比对照小鼠高34%（CF-SS）和30%（MR）的脂联素水平，以及高40倍（CF-SS）和17倍（MR）的FGF-21水平。此外，补充硒酸钠的雌性也表现出改善的血糖控制，因为血浆葡萄糖和血浆胰岛素水平在8周和16周时间点均被此干预显著降低。因此，通过所有测试指标，发现硒酸钠在喂食雌性小鼠时重现了与MR相关的表型。
硒酸钠补充降低血浆IGF-1水平，无GH水平降低的证据
尽管如我们所假设的那样，我们发现硒酸钠补充降低了循环IGF-1水平，但尚不清楚这种降低是否是GH产生减少的结果。如前所述，硒补充导致大鼠GH释放减少，从而降低循环IGF-1水平。为确定硒补充小鼠中IGF-1信号传导的损害是否与GH减少相关，我们测量了喂食对照和含硒酸钠饮食16周的幼年雄性小鼠的血浆GH水平。由于GH通常以脉动方式从前叶垂体释放到血液中，我们预计会检测到该激素的相对较低浓度，但具有高度变异性。无论如何，如果硒补充显著减少GH的产生或释放，我们认为可能会检测到其平均血浆水平与对照相比的总体降低。虽然GH水平的值（及其分布）符合预期，但我们没有检测到补充硒酸钠动物与对照喂养同胞之间样本的显著差异。虽然这一结果表明GH释放到血液中在各组之间没有差异，但可能性仍然存在，即硒酸钠补充可能反而减少GH的总产量。
为测试这一点，我们给幼年成年（2个月大）雄性小鼠喂食对照饮食或含硒酸钠的饮食4周。然后通过在收集血样前10分钟向小鼠腹腔注射GH释放肽2（GHRP-2）来评估GH的总产量，这是一种类似于Thorlacius-Ussing等人用于评估大鼠GH的技术。值得注意的是，所选间隔（10分钟）由先前研究确定，旨在与GH释放到血液中的最大值相吻合。使用这种方法，我们发现循环GH水平比未接受GHRP-2注射的小鼠高约两个数量级，证明了该化合物的有效性。尽管如此，我们仍然无法检测到补充硒酸钠动物与对照之间GH水平的显著差异。因此，这些数据表明，由硒酸钠补充导致的观察到的循环IGF-1水平降低独立于对GH的影响。这与大鼠的情况有明显区别，在大鼠中，硒补充产生约80%的GH和IGF-1水平降低。
使用有机硒化合物的硒补充也能保护小鼠免受饮食诱导的肥胖
无论硒酸钠补充降低IGF-1水平的机制如何，很明显这种干预在防止饮食诱导的肥胖和提供多种额外的类似MR的健康寿命益处方面非常有效。然而，出于提供膳食硒的目的，许多研究使用了有机硒化合物而非无机含硒盐。例如，已进行大规模临床试验以评估向人类施用硒代蛋氨酸是否可以防止前列腺癌的发展。为确定其他硒来源是否能提供上述益处，或者这是否是硒酸钠独有的特性，我们给幼年成年（2个月大）雄性小鼠喂食含0.0037%硒代蛋氨酸（CF-SM）的正常、富含蛋氨酸的高脂饮食，并随时间评估其体重和食物消耗，以及实验结束时的身体状况和脂肪含量。
总体而言，我们发现对含硒代蛋氨酸饮食的反应与含硒酸钠饮食相似，尽管效果略弱。例如，补充硒代蛋氨酸的雄性小鼠表现出剂量依赖性保护，防止饮食诱导的肥胖，与对照喂养的同胞相比总体重较低。与补充硒酸钠的动物一样，这种差异主要是由于脂肪含量较低，因为我们在补充硒代蛋氨酸的雄性小鼠中观察到腹股沟和腹股沟脂肪组织较少。然而，这种效果并未延伸到肝脏，因为实验动物和对照动物之间的肝脏质量无显著差异。这种干预也与硒酸钠补充有所不同，因为瘦体重和总体长度与对照喂养的雄性同胞相比无显著差异。如前所述，我们确认观察到的对饮食诱导肥胖的适度保护并非由于热量限制，因为动物食用含硒代蛋氨酸的饮食与对照饮食相当，当根据体重标准化时，其食物消耗实际上略高于对照喂养的动物。
硒酸钠饮食对小鼠无毒性
由于含硒化合物的相对毒性一直是持续争论的主题，因此存在大量工作旨在评估硒过营养的影响。小鼠硒酸钠的中位致死剂量（LD50）约为3.4 mg/kg体重，几乎是硒代蛋氨酸（约8.8 mg/kg）的一半，这些化合物的大鼠LD50值也相似。然而，这些值是通过静脉注射这些化合物而非口服摄入确定的。最近的一项研究发现，口服摄入的硒酸钠对小鼠的LD50为21.2 mg/kg。
为配制本研究中使用的含硒饮食，我们进行了滴定（0.00015-0.015%；未显示），以确定对小鼠可口的最高浓度的硒酸钠和硒代蛋氨酸，同时仍远低于这些化合物的LD50值（在调整食物消耗和体重后）。选定的浓度预计会产生与先前显示在大鼠中降低循环IGF-1水平相当的按体重标准化的硒摄入量。在此补充水平下，我们在任何实验中均未观察到硒的不良影响。事实上，在撰写本文时，一组动物已连续35周食用含硒酸钠的饮食，一直保持健康且无损伤。
我们最初明显发现我们的饮食配方无毒，当我们观察到补充硒的动物比对照喂养的同胞脂肪含量更低，但瘦体重相似（或在雄性情况下更大）与蛋氨酸限制对照相比。此外，尽管有建议称硒补充可能会增加胰岛素抵抗和糖尿病的风险，但我们发现补充硒的动物实际上改善了血糖控制。最后，对补充硒动物整体身体状况的反复视觉评估（即低脂肪含量、良好的被毛外观、高活动水平和肌肉质量等）也表明缺乏毒性，因为这些动物一直看起来比对照喂养的同胞甚至蛋氨酸限制对照更健康。
尽管如此，我们还是进行了额外实验，以直接确定长期喂食含硒酸钠的饮食是否可能对小鼠造成毒性。为此，我们进行了一组肝功能测试，这些测试不仅通常用于评估一般毒性，而且先前已用于评估啮齿动物的硒毒性。具体来说，我们确定了三种肝酶的相对血浆水平，当升高时，表明肝毒性。这些是：丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）和碱性磷酸酶（ALP）。我们发现喂食含硒酸钠饮食16周的小鼠血浆ALT、AST和ALP水平要么低于（ALT）要么与对照喂养的同胞相似（AST和ALP）。因此，这些动物经历任何系统毒性的可能性极小。恰恰相反，观察到的循环ALT降低可能表明硒补充改善了高脂饮食引起的肝功能障碍。
硒补充延长酵母寿命并需要线粒体自噬和Alt1转氨酶活性
为开发一个简单、可遗传操作的模型来探索硒补充益处的机制基础，我们决定使用芽殖酵母。有多种检测方法可探索酵母中细胞衰老的不同方面，包括评估非分裂酵母保持活力并能够重新进入细胞周期的时间的时序寿命（CLS）检测，以及测量新生酵母细胞可以进行的细胞分裂次数的复制寿命（RLS）检测。前者旨在作为静止真核细胞衰老的模型，而后者用于评估衰老如何影响有丝分裂细胞的增殖能力。
在先前的工作中，我们证明了产生酵母中蛋氨酸限制状态的多种干预措施也显著延长CLS。最近的一项研究还发现，已知延长RLS的葡萄糖限制通过降低细胞内蛋氨酸浓度来实现。这一发现令人着迷，特别是考虑到我们实验室的未发表研究（JKT；未显示）揭示复制衰老的酵母表现出蛋氨酸代谢的改变。
为确定硒补充是否像MR一样延长酵母寿命，我们评估了补充硒代蛋氨酸酵母的时序寿命和复制寿命。我们发现，在含硒代蛋氨酸的培养基中老化野生型酵母导致最大CLS延长62%（21天vs 13天；p=0.0164），与在对照培养基中老化的酵母相比。此外，硒补充还产生了RLS的显著延长，中位生存延长了九代（30%；p=0.00008），与对照相比。这些发现共同表明，在酵母培养基中补充有机硒化合物会产生可通过不止一种细胞衰老检测方法检测到的健康寿命益处。
为深入了解硒补充对酵母寿命益处的机制，我们探索了硒代蛋氨酸依赖性CLS延长的遗传决定因素。因为我们先前发现线粒体自噬（即线粒体的自噬回收）对MR延长CLS必不可少，所以我们考虑硒代蛋氨酸依赖性寿命延长也可能需要这种活性。为测试这一点，我们在正常和含硒代蛋氨酸的培养基中老化野生型酵母以及删除编码核心线粒体自噬因子基因（Atg32）的细胞。在含硒代蛋氨酸的培养基中老化的Atg32缺陷细胞未能表现出与此干预相关的延长寿命，而是产生与对照细胞几乎相同的寿命曲线。此外，这种短寿命并非由于与线粒体自噬丧失相关的任何潜在非特异性疾病，因为在正常培养基中老化的Atg32缺陷细胞并不比对照细胞寿命短。这些发现表明，与MR的情况类似，线粒体自噬对于硒补充延长CLS是必需的。
我们还受到Lee等人2009年研究的启发，探索转氨酶活性是否可能是硒补充延长CLS所必需的。在上述研究中，研究人员发现某些有机硒化合物（包括硒代蛋氨酸）可以被转氨酶转化为其相应的α-酮酸。作者随后令人信服地证明这些化合物是强效的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，能够促进组蛋白H3乙酰化状态。反过来，观察到的H3ac增加可能改变了研究中使用的培养细胞的基因表达。
为测试硒代蛋氨酸对酵母的益处是否需要将这种化合物转化为其α-酮酸（α-酮-γ-甲基硒丁酸；KMSB），我们评估了在正常和含硒代蛋氨酸的培养基中老化的野生型酵母和删除编码Alt1转氨酶基因的细胞的CLS。结果表明，转氨酶活性对于硒补充延长CLS的完全效果是必需的，因为在含硒代蛋氨酸的培养基中老化的Alt1缺陷细胞与对照细胞相比仅表现出CLS的适度延长（13天vs 11天；p=0.014）。此外，如前所述，观察到的硒补充依赖性CLS延长的损害并非由于Alt1转氨酶活性丧失相关的任何潜在非特异性疾病，因为在正常培养基中老化的Alt1缺陷细胞显示出与对照细胞相同的寿命。
最后，为确定Alt1转氨酶活性是否专门用于硒补充延长CLS，或者这种活性是否可能对所有情况下的酵母延长寿命都是必需的，我们测试了Alt1缺乏是否损害了蛋氨酸限制细胞的延长CLS。我们发现Alt1缺陷细胞的CLS与野生型细胞无异，表明Alt1转氨酶活性并非CLS延长所必需，而是专门用于硒补充延长CLS。
讨论
衰老研究领域的一个目标是确定促进人类健康寿命的简单干预措施。虽然已经确定了多种促进哺乳动物健康寿命的饮食干预措施，包括MR，但药物干预可能更可取。在本研究中，我们提供了证据，表明无机硒来源硒酸钠和有机硒化合物硒代蛋氨酸为小鼠提供了健康益处。我们的数据支持这一假设：无论是通过硒补充、MR、矮小鼠的GH缺乏，还是多种其他延长健康寿命的干预措施，这些益处都是由于IGF-1信号传导减少所致。
关于IGF-1信号传导如何促进健康寿命，已知IGF-1与IGF-1R受体结合会激活PI3K/AKT/mTOR通路，从而刺激生长和增殖，同时抑制自噬和应激反应。在从酵母到哺乳动物的各种生物中，自噬和应激反应通路都参与寿命调节，这一点已得到充分证实。事实上，我们先前发现整合应激反应因子介导酵母RLS，而逆行应激反应和选择性自噬过程线粒体自噬对MR延长酵母CLS是必需的。此外，在本研究中，我们提供了证据表明线粒体自噬对硒补充延长CLS是必不可少的。在哺乳动物中，自噬不仅与健康寿命延长干预的益处有关，而且自噬的激活实际上足以延长小鼠寿命。因此，循环IGF-1的减少可能通过解除对PI3K/AKT/mTOR下游促长寿通路的抑制来促进健康寿命。
关于硒补充如何在小鼠中限制循环IGF-1水平，我们的数据表明这可能独立于对GH的任何影响。使用酵母来模拟硒补充的分子机制，我们获得了结果表明有机硒化合物（如硒代蛋氨酸或甲基硒代半胱氨酸）转氨为其相应的α-酮酸可能是这些分子对酵母益处所必需的。例如，与结构相似的化合物丁酸钠和β-羟基丁酸（βHB）类似，硒-α-酮酸是强效的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，我们的研究表明，在Alt1转氨酶存在的情况下，补充硒的酵母显示出降低的HDAC活性。一个明显的可能性是，这些化合物对组蛋白乙酰化和基因表达的影响是其健康寿命益处的基础。甚至可能有先例支持这一概念，因为βHB的施用延长了蠕虫寿命，而苯基丁酸和丁酸钠延长了果蝇寿命。此外，丁酸钠已知可改善小鼠的多种年龄相关病理并改善短寿小鼠模型的生存。
有趣的是，丁酸还促进线粒体生物发生。这一发现引发了可能性：很可能在补充硒代蛋氨酸的酵母中产生的硒-α-酮酸KMSB也可能上调线粒体生物发生，从而解释为什么这些细胞的延长寿命需要线粒体自噬。
重要的是，无机硒来源如硒酸钠和有机硒化合物硒代蛋氨酸已被证明对人类消费是安全的，并且如前所述，已经进行了一项大规模临床试验（硒和维生素E癌症预防试验；SELECT），旨在测试硒代蛋氨酸补充是否可以降低人类前列腺癌的发病率。虽然这项研究未能在测试条件下发现这种干预的抗肿瘤效果，但通过（1）使用不同剂量的硒代蛋氨酸，或（2）使用具有更高生物利用度和/或功效的不同硒来源，可能实现这种活性。这些可能性得到了以下事实的支持：在我们的研究中，硒代蛋氨酸在为小鼠产生类似MR的益处方面不如硒酸钠活跃。
另一个可能解释SELECT试验为何未能识别硒代蛋氨酸补充益处的原因是，或许产生了除抗肿瘤效果以外的类似MR的益处，但由于这些益处超出了以肿瘤为重点的研究范围，因此未被检测到。无论如何，硒可用性与人类健康寿命正相关已有一段时间。例如，硒水平随年龄下降，研究表明血液硒水平高度预测人类寿命。不出所料，膳食硒对人类健康至关重要；此外，它需要约二十多种硒蛋白的功能，其中许多参与氧化还原稳态和对氧化应激的反应。事实上，硒补充已被证明可保护细胞免受氧化损伤，硒蛋白已知可提供对年龄相关神经退行性疾病的保护，包括阿尔茨海默病和帕金森病。此外，鉴于我们关于线粒体自噬的发现，值得注意的是，补充硒的培养小鼠神经元被证明导致线粒体生物发生和线粒体功能标志物水平升高。
在本研究中，我们提出了一种硒补充促进哺乳动物健康寿命的新机制。我们提出，这种干预措施下调IGF-1信号传导，从而激活对健康寿命有益并与MR共享的通路。短期内，这导致对饮食诱导肥胖的完全保护。然而，我们预计从长期来看，这种干预措施还将产生类似MR的总体生存延长，以及改善年龄相关病理。如果证明情况确实如此，人们只能希望这种干预措施所参与的促长寿通路足够保守，以至于人类将获得与其啮齿动物表亲类似的益处。
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