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加州大学旧金山分校医学院医学部血液肿瘤科助理教授、该校海伦·迪勒家族综合癌症中心乳腺肿瘤科医生劳拉·A·哈珀特医学博士，与同为该校医学院助理教授的凯尔西·H·纳苏哈拉医学博士，以及旧金山加州大学乳腺护理中心执业护士玛格德莱娜·福特，共同探讨了2025年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会公布的monarchE和NATALEE试验突破性证据。这三位临床专家解释了这些试验如何为优化细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂应用提供新见解，并可能重新定义乳腺癌辅助治疗策略。
劳拉·A·哈珀特医学博士： 欢迎各位。我是劳拉·哈珀特，加州大学旧金山分校的乳腺肿瘤科医生兼医学助理教授。今天很荣幸邀请到两位同事：同为UCSF乳腺肿瘤科医生的凯尔西·纳苏哈拉助理教授，以及我们出色的执业护士玛格德莱娜·福特。欢迎凯尔西和玛格斯。
凯尔西·H·纳苏哈拉医学博士： 非常感谢邀请，我很期待今天的讨论。
玛格德莱娜·福特，医学硕士，家庭护士执业者： 非常感谢，今天能参与讨论我深感荣幸。
里程碑数据引领辅助治疗新时代
哈珀特： 今天我们重点讨论辅助治疗阶段的CDK4/6抑制剂。选择这个主题是因为ESMO大会近期公布了monarchE和NATALEE试验的振奋人心的更新数据。凯尔西，能否请你先概述ESMO的最新数据，让我们回顾这些重要进展？
纳苏哈拉： 今年的ESMO乳腺癌领域可谓成果丰硕！需要说明的是，monarchE研究针对高风险激素受体阳性且淋巴结阳性的乳腺癌患者，将其随机分为两组：接受玛帕西利（abemaciclib）联合内分泌治疗组，或单纯内分泌治疗组。我们观察到该药物在5年时带来7.6%的侵袭性疾病无病生存期（IDFS）获益。今年ESMO首次公布了总生存期（OS）数据，在中位随访6年后，玛帕西利将死亡风险相对降低16%。单纯内分泌治疗组6年生存率为85%，而玛帕西利组达到86.8%。这一发现意义重大，不仅证实该药物能预防癌症复发，更能切实延长患者生存期。学界长期探讨是否应将此类药物从转移性治疗阶段前移至辅助治疗阶段，monarchE试验的玛帕西利数据为此提供了有力支持。
此外，NATALEE试验公布了瑞博西利（ribociclib）的辅助治疗数据，研究人群与monarchE相似但风险略低，包含部分具有高危特征的淋巴结阴性患者。瑞博西利在4年时展现出4.9%的持续IDFS获益。今年ESMO公布的5年IDFS数据显示，获益持续存在，瑞博西利组IDFS获益达4.5%。这些结果与玛帕西利和monarchE试验高度一致，证明即使患者停药后，短期用药（玛帕西利2年、瑞博西利3年）仍能持续产生"延续效应"。NATALEE试验的OS数据尚未成熟，但早期趋势积极。鉴于monarchE已证实OS获益，我们期待NATALEE的OS数据能在未来会议中公布。
哈珀特： 感谢你的精辟总结。正如你所言，能为患者提供两种CDK4/6抑制剂选择令人欣喜。monarchE试验纳入患者风险略高且随访时间更长，因此率先公布OS数据合乎逻辑。NATALEE试验同时纳入高危和中危患者群体，需更长期随访才能确认OS获益。但两项试验的IDFS获益均极为显著，双选项为患者提供了更大灵活性。
双重选择，统一决策：指导治疗选择的关键因素
哈珀特： 这引出下一个问题。根据NATALEE试验标准，仅部分患者适用瑞博西利，例如具有高危特征的淋巴结阴性患者，或1-3枚淋巴结阳性但肿瘤较小、风险特征较低的患者。对于符合两种药物适应症的高危患者，您如何选择？会与患者讨论两种方案，还是倾向其中一种？凯尔西，请分享您的决策思路。
纳苏哈拉： 这是个关键问题，临床中我们越来越常遇到这种情况——能为患者提供多种选择本身就是重大进步！如你所述，对于淋巴结阳性数量较多的患者，因monarchE试验聚焦更高危人群且拥有更长随访数据（特别是OS数据），我倾向于优先选择玛帕西利。然而对某些患者，决策更取决于副作用差异，例如部分患者对腹泻或腹部绞痛极为担忧。若经剂量调整和止泻药物仍无法耐受这些副作用，瑞博西利的替代选择就显得尤为宝贵。
另一考量因素是治疗时长，玛帕西利需2年而瑞博西利需3年。
最后需考虑给药方案：玛帕西利为持续给药，瑞博西利则采用间歇给药（用药3周、停药1周）。对部分健康素养较低或难以规律进行实验室检测的患者，瑞博西利的间歇方案可能更具挑战性。虽然两种药物均需每月检测，但玛帕西利对检测时间精度要求较低。
综合上述因素，在其他条件相当的情况下，鉴于monarchE试验更长的OS随访数据，我仍倾向选择玛帕西利。
哈珀特： 说得很对。你全面分析了不同情境下的选择依据，正如所言，能为患者提供多种选择是巨大优势。
识别与缓解常见治疗相关副作用
哈珀特： 你自然过渡到下一个议题——副作用管理和毒性应对。凯尔西，首次向患者介绍这些药物时，如何用通俗语言说明各自副作用？玛格斯，后续随访中您会重点评估哪些毒性指标？
纳苏哈拉： 阐述药物副作用时，我首先强调两类药物共有的常见反应：疲劳、恶心、肝功能检查（LFTs）异常风险、肺部炎症及血栓。但玛帕西利的标志性副作用是腹泻和腹部绞痛。我明确告知患者多数人会出现腹泻——试验中80%患者发生各等级腹泻，3级及以上仅低于10%。我重点强调需预防性管理，如使用洛哌丁胺等止泻药。这是玛帕西利最显著的区分点。
瑞博西利则更易导致骨髓抑制，因此需密切监测血常规。低血细胞计数未必有主观症状，我需向患者解释：这与化疗引起的骨髓抑制不同。患者常担忧是否需全程戴口罩、避免接触病患等实际问题。我们强调避免接触病患等常识性建议，但免疫抑制程度远低于化疗。
瑞博西利的另一特点是可能引起QTc间期延长，需进行心电图监测。因此我会审查患者用药史，说明需额外监测，但QTc延长通常无主观症状。
监测进展：随访如何指导治疗决策
哈珀特： 分析到位。玛格斯，随访患者时，针对不同药物您会重点关注哪些问题？有哪些管理策略？
福特： 这是个关键问题。初始治疗阶段，最需密切随访并随时提供提前就诊机会。前期患者教育至关重要，帮助患者预知可能情况，缓解焦虑。
针对纳苏哈拉医生提到的副作用，腹泻尤其是玛帕西利的常见问题。随访时，我先开放提问了解患者顾虑，再逐一排查此类药物常见毒性。
对于腹泻，我会详细询问发生频率、粪便是否水样或偏稀，并了解已尝试的缓解措施（如按需使用止泻药）。常发现患者未足量使用洛哌丁胺或地芬诺酯-阿托品复方制剂（Lomotil）。我会指导患者洛哌丁胺日用量可达8片。若无效，可考虑Lomotil等替代药物，甚至静脉补液。同时向患者保证必要时可降低剂量。
另一常见毒性是中性粒细胞减少症，常通过常规化验发现。初始治疗时每2周检测1次血常规（前8周），可能遭遇3级中性粒细胞减少。收到结果后，需确认瑞博西利患者检测时间点（是否在用药周期中段或停药结束时）。若瑞博西利停药结束后绝对中性粒细胞计数仍持续低于1.0×10⁹/L，可考虑延长停药时间（如10天而非7天）或降低剂量。
瑞博西利还易导致LFTs升高。此时需排查其他原因：近期是否饮酒、服用对乙酰氨基酚、新增药物或补充剂。若无明确诱因，根据升高程度可能需暂时停药、减量，严重时罕见需使用糖皮质激素。
恶心呕吐也较常见。需提醒患者：瑞博西利存在QTc延长风险，按需使用昂丹司琼可能加剧此风险，应选择其他止吐药。以上是主要关注点。
哈珀特： 是的，这全面概括了这些药物的常见副作用。
通过谨慎剂量递增实现个体化治疗
哈珀特： 两位都提到了腹泻问题。凯尔西，关于TRADE研究，2025年ASCO大会埃丽卡·梅耶医生报告了玛帕西利的剂量递增策略：前2周50mg每日两次，随后2周100mg每日两次，最终达到150mg每日两次。能否分享该研究亮点及您在临床是否采用此策略？
纳苏哈拉： 这些数据极具价值。对于腹泻等挑战性副作用，类似策略（如奈拉替尼）已被证明有助于患者达到目标剂量并坚持治疗，特别是需长期用药（如玛帕西利2年）的情况。monarchE试验显示玛帕西利剂量降低和停药率高达30%-40%，因此剂量递增策略意义重大。
梅耶医生在ASCO报告的研究中，采用50mg→100mg→150mg的递增方案。90例患者中，12周时70%达到目标剂量，优于传统研究中直接使用150mg方案的效果。8-12周时2级及以上腹泻发生率为16.5%，而其他研究中3级及以上腹泻接近10%，总体各等级腹泻达80%。这些数据很有说服力，但需注意样本量小（90例）且随访期仅12周。不过该策略对帮助患者坚持治疗（尤其是OS数据证实其重要性后）具有积极意义。
在我的实践中，通常不从50mg起始。对于高龄虚弱、有基础胃肠疾病或基线极度担忧腹泻的患者，我会考虑100mg每日两次起始，耐受良好后再递增至150mg。对于年轻健壮且愿尝试标准剂量的患者，常直接启用150mg每日两次，但会积极监测并随时准备减量。
哈珀特： 分析很到位。当前挑战是处方150mg玛帕西利时无法获得50mg片剂，难以精确实施递增方案。未来或可推出阶梯式药盒简化流程。目前我让患者先服用150mg每日一次（1-2周），再递增至150mg每日两次。虽非原方案，但避免了多处方需求。
纳苏哈拉： 确实是个好办法。
个体化护理：治疗选择的复杂性应对
哈珀特： 凯尔西，若患者同时携带BRCA突变（符合PARP抑制剂适应症）且满足CDK4/6抑制剂条件，您会联用两种药物吗？策略如何？优先使用哪种？
纳苏哈拉： 这是个关键问题。OlympiA试验显示，携带胚系BRCA突变的激素受体阳性患者接受辅助治疗奥拉帕利（olaparib）可获生存益处。尽管这些是较早数据，但许多医生曾因此优先选择奥拉帕利而非CDK4/6抑制剂。然而需注意：OlympiA试验中激素受体阳性患者比例不足20%。亚组分析显示（样本量小导致置信区间宽且跨1），奥拉帕利的获益可能主要来自三阴性乳腺癌人群，而非激素受体阳性群体。如今玛帕西利已证实OS获益，决策天平可能倾斜——此情境下我可能选择玛帕西利。
另外，自monarchE公布OS数据后，我尚未遇到符合OlympiA标准的病例，部分原因在于该试验对激素受体阳性患者的入组标准极为严格：术后需有4枚以上阳性淋巴结，或新辅助治疗后仍存高危特征。因此对于符合OlympiA标准的激素受体阳性患者，临床常采取"奥拉帕利12个月+CDK4/6抑制剂"的序贯方案，因这类患者风险极高。
哈珀特： 是的，我同样采取此策略。如你所说，OlympiA标准极为严格，达标者通常也符合CDK4/6抑制剂适应症。值得注意的是，两项CDK4/6抑制剂试验允许术后12个月（monarchE）或16个月（NATALEE）启动治疗，与12个月奥拉帕利疗程衔接良好。尽管monarchE和NATALEE均排除既往PARP抑制剂使用者，且无前瞻性联用数据，但对极高危患者采取此策略是合理的。
通过精准治疗选择优化老年患者护理
哈珀特： 现在讨论CDK4/6抑制剂在老年患者中的应用。玛格斯，针对老年患者管理副作用有哪些特定策略？
福特： 这是个重要问题。如凯尔西所述，对于65岁以上或伴胃肠基础疾病的老年患者，我建议初始即降低CDK4/6抑制剂剂量以优化耐受性。若治疗初期即出现严重毒性，患者易放弃治疗。初始减量提升耐受性后，患者更可能坚持治疗。
患者常担忧减量影响疗效。我会告知：monarchE试验亚组分析显示，因不良反应减量的患者疗效与足量组相当。这对担忧减量效果的患者是重要 reassurance。
哈珀特： 是的，这是关键点：monarchE试验中43%患者需减量玛帕西利。并非所有试验都分析减量与未减量者的疗效差异，该亚组分析极具价值。如你所述，玛格斯，这证实减量不影响疗效，为因年龄、合并症或毒性需减量的患者提供保障。
协同护理，强化效果：多学科协作的价值
哈珀特： 最后，正如你提到的，多学科协作至关重要。请介绍UCSF团队如何协作确保患者在CDK4/6抑制剂辅助治疗期间的安全监测？
福特： 完全同意。多学科协作能优化CDK4/6抑制剂的耐受性管理。我们有幸在拥有庞大团队的中心工作，包括分诊护士、肿瘤药师和肿瘤科医生。
分诊护士常是患者报告毒性的第一联系人，能快速提供症状详情，便于团队协作制定方案。如前所述，护理团队在治疗前即开展患者教育，帮助缓解启动治疗的焦虑并预知可能毒性。
药师团队在毒性管理中作用关键。当需考虑暂停或减量时（如LFTs升高），药师能提供专业建议。患者常咨询新药或补充剂的使用，而CDK4/6抑制剂与多种药物/补充剂存在相互作用，药师可识别潜在禁忌。
我们与肿瘤科医生及高级执业医师密切合作，尤其在治疗初期安排高频随访。部分患者会拖延至下次随访才报告毒性，因此保持紧密沟通至关重要。
最后，与其他专科协作也很重要。例如乳腺重建术后，需与外科医生确认伤口愈合后方可安全重启治疗，紧密沟通能显著优化流程。
重要时刻：当前乳腺癌护理的卓越进展
哈珀特： 分析深刻。感谢这场丰富讨论。请分享最终观点或要点。
纳苏哈拉： 感谢主持。如今我们能为患者提供多种选择，且长期随访证实辅助CDK4/6抑制剂的持续获益甚至OS改善，这对高危激素受体阳性乳腺癌的治疗格局产生了革命性影响。
哈珀特： 很好。玛格斯呢？
福特： 我赞同凯尔西的观点。这是场精彩讨论，我们有幸拥有多种治疗选择。乳腺癌领域正处激动人心的时期，能个性化定制护理方案并优化耐受性实属幸运。再次感谢邀请。
哈珀特： 感谢两位的精彩分享。
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