纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）领导的研究人员发现了一种名为胶质母细胞素（gliocidin）的小分子，该分子可以在不损害健康细胞的情况下杀死胶质母细胞瘤细胞，为这种侵袭性脑肿瘤提供了新的治疗途径。胶质母细胞瘤仍然是最致命的原发性脑肿瘤之一，目前的治疗方法未能显著改善患者的生存率。胶质母细胞瘤难以治疗的原因有多个方面。肿瘤由多种不同类型的细胞组成，使得治疗方法难以有效针对所有细胞。此外，肿瘤中的遗传变化较少，药物靶点有限，而且肿瘤会创造一个削弱身体免疫反应的环境。即使将药物输送到大脑中的目标位置也非常具有挑战性，因为血脑屏障会阻挡大多数潜在的药物治疗。
在一项发表于《自然》杂志（Nature）的研究“胶质母细胞素是一种烟酰胺类似物前药，可靶向胶质母细胞瘤”中，研究团队对超过20万种化学化合物进行了高通量化合物筛选，以确定在小鼠模型胶质母细胞瘤细胞中的治疗潜力。胶质母细胞素被发现是一种选择性毒性化合物，可以杀死胶质母细胞瘤细胞而不会损害健康细胞。
为了研究胶质母细胞素的作用机制，研究人员进行了一项全基因组CRISPRaCas9敲除筛选，以识别影响胶质母细胞素对胶质母细胞瘤细胞有效性的基因。他们发现，胶质母细胞素利用了胶质母细胞瘤分子机制的一个特定弱点，通过间接阻断一种名为次黄嘌呤单磷酸脱氢酶2（IMPDH2）的酶来发挥作用。这种抑制作用减少了细胞内鸟嘌呤核苷酸水平，导致核苷酸失衡、DNA复制应激，最终导致肿瘤细胞死亡。
胶质母细胞素最初是一种无活性的前药物质，通过烟酰胺核苷酸腺苷酰转移酶1（NMNAT1）酶的作用，体内将其转化为活性形式——胶质母细胞素腺苷二核苷酸（GAD）。一旦激活，GAD会与IMPDH2结合，改变其形状并阻止其正常的相互作用活动。
体内实验表明，胶质母细胞素可以穿透血脑屏障，有效减缓肿瘤生长，并延长小鼠的生存期。当与化疗药物替莫唑胺（temozolomide，可诱导NMNAT1表达）联合使用时，治疗效果显著提高生存率。接受治疗的小鼠体重没有下降，血液检查和主要器官检查未发现明显问题，小鼠的免疫系统也保持健康。
在小鼠中安全有效的治疗表明，胶质母细胞素作为一种有前景的前药，有可能改善胶质母细胞瘤患者的生存结果，使其成为未来临床试验的明确候选药物。
更多信息：Yu-Jung Chen等人，《胶质母细胞素是一种烟酰胺类似物前药，可靶向胶质母细胞瘤》，《自然》（2024）。DOI: 10.1038/s41586-024-08224-z
期刊信息：《自然》
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