长期使用托法森（tofersen）可延缓特定基因亚型ALS患者的疾病进展，部分患者显现力量和行动能力改善趋势，为治疗其他类型ALS带来希望。
历史上，肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者会经历持续恶化的神经功能衰退，最终丧失行动、言语、进食和呼吸能力。华盛顿大学圣路易斯医学院研究人员及其合作者最新报告指出，美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于此类致命疾病的基因靶向新药托法森，通过长期使用可延缓症状进展及死亡，约四分之一的参与者出现病情稳定或功能改善。
这项12月22日发表于《美国医学会神经病学杂志》的研究，提供了托法森3期临床试验及其开放标签扩展研究的长期随访结果。该研究由华盛顿大学医学院共同主导，为FDA于2023年批准该药治疗罕见ALS亚型提供了依据。
"在SOD1-ALS类型中，能实现3至5年的病情停止恶化并出现改善是前所未有的，"该研究第一作者、华盛顿大学医学院神经病学David Clayson讲席教授兼ALS中心联合主任Timothy M. Miller医学博士指出，"与预期相比，托法森展现出显著疗效，约25%的参与者出现功能改善。这些结果证明我们有望改变这种毁灭性疾病的进程，并为其他类型ALS治疗带来乐观前景。"
托法森专为治疗由SOD1基因变异引发的ALS而设计，此类病例约占ALS总数的2%。前期3期试验证实该药可减缓神经退行性病变，促使FDA于2023年通过加速审批通道批准该药。该药物基于华盛顿大学医学院的部分研究成果，通过阻断突变SOD1蛋白的产生发挥作用。最新长期使用数据显示，在约三年的治疗周期中，约四分之一的研究对象症状趋于稳定，部分患者的握力和呼吸功能甚至出现功能性改善。
"我的目标是能再次踮起脚尖"
2023年，41岁的水管工里奇·马洛伊（Rickey Malloy）在无家族病史的情况下被确诊SOD1-ALS。历经一年多求医无果后，他转诊至华盛顿大学医学院ALS中心并获得刚获批的托法森处方。该药物需每月通过注射直接注入脊髓周围液体。
"用药两年来，我感觉良好，"马洛伊表示，"腿部肌肉痉挛和抽筋显著减少，康复效果十分明显。我的物理治疗团队已增加步行和楼梯训练，生活自理能力持续提升。我的目标是能再次踮起脚尖——现在我正逐步恢复力量而非仅维持现状。"
美国约有2万名ALS患者（又称卢伽雷氏症），该疾病会摧毁控制行走、言语、吞咽和呼吸的运动神经元。SOD1-ALS患者的平均生存期为症状出现后2-3年。
"托法森的患者反应存在个体差异，并非对所有人都是万能药，"华盛顿大学医学院神经病学教授兼ALS中心联合主任Robert Bucelli医学博士指出，"但对于产生显著疗效的患者而言，能维持用药时的独立生活能力堪称奇迹。"马洛伊的病情改善已达到可接受全膝关节置换手术的程度——此前因ALS病情过重，医生曾判定他不符合手术条件。
"里奇的诊断过程极其艰难，是迄今最严峻的挑战，"其妻珍妮·马洛伊（Jenny Malloy）表示，"辗转多位专家无果后，华盛顿大学医学院团队成为我们的转折点。我们由衷感激致力于ALS治愈研究的医生和科学家，他们不懈的探索为这条曾充满黑暗与不确定的道路带来光明。这种药物不仅代表治疗手段，更承载着希望、进步与对治愈可能的坚定信念。"
阻断神经功能衰退进程
托法森属于反义寡核苷酸类药物，可特异性抑制靶蛋白（本例为SOD1）活性。Miller团队联合加州大学圣地亚哥分校的Don Cleveland博士及圣地亚哥神经病学研究中心的Richard Smith医学博士，与生物科技公司Ionis Pharmaceuticals合作，率先将反义寡核苷酸技术应用于SOD1-ALS治疗。该策略目前正拓展至其他ALS类型及神经退行性疾病的致病蛋白靶向治疗。
生物科技公司Biogen与Ionis Pharmaceuticals联合华盛顿大学Miller实验室开发出SOD1反义寡核苷酸药物托法森（商品名Qalsody）。Biogen资助了该药物的临床研究。3期临床试验历时六个月，对比托法森组与安慰剂组效果。六月期满后，所有参与者均进入开放标签扩展研究接受托法森治疗。108名原始受试者中，46人完成3.5至5.5年的随访研究。
研究显示，早期用药组中约四分之一的持续参与者出现力量和功能改善，整体而言托法森治疗组的ALS进展速度显著低于典型ALS患者。该药物同时延长了患者生存期——SOD1-ALS患者通常在症状出现后存活两年多，而本试验近半数参与者在研究启动近五年后仍存活。
尽管三周年时早期用药组与延迟用药组（前六个月用安慰剂后转用托法森）未达统计学显著差异，但数值趋势显示早期用药效果更佳。两组均显著优于SOD1-ALS自然病程的现象，进一步证实托法森的疗效。作者认为，由于研究设计允许安慰剂组在六个月后转用托法森，数年治疗时长的微小差异可能导致组间效果难以区分，但两组均展现出优于典型SOD1-ALS的疾病控制效果。
最常见副作用包括头痛、操作性疼痛、跌倒、背痛及四肢疼痛。9%的参与者（9人）出现以炎症为主的严重神经副作用，经附加治疗后成功缓解。
华盛顿大学医学院ALS中心正由Bucelli主导开展多中心临床试验，评估托法森对无症状SOD1基因变异携带者预防或延迟发病的效果。
"我们衷心感谢所有为托法森成功上市贡献力量的各方：资助机构、科学同仁、临床试验研究者、合作伙伴，特别是投入大量时间精力的受试者，"Miller表示。
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