方法
数据可用性声明
经适当资格认证的研究人员可合理申请获取数据。对研究数据完全匿名版本的访问请求应书面提交给通讯作者，并将由OPTIMAS试验指导委员会成员进行评估。在共享任何数据前需签订数据共享协议。
OPTIMAS试验的详细信息已先前发表。简言之，OPTIMAS是一项在英国100家医院进行的多中心、开放标签、结局评估盲法、平行组、4期随机对照试验。研究对象为年龄≥18岁、临床诊断为急性缺血性卒中的成年人，需有明确的心房颤动(AF)病史，且主治医师对DOAC启动的最佳时机存在不确定性。参与者按卒中严重程度分层，随机分配至早期DOAC组(卒中症状发作后≤4天，n=1814)或延迟DOAC组(卒中症状发作后7-14天，n=1807)。该试验获得英国国家卫生服务体系健康研究管理局批准(南中部[牛津B]研究伦理委员会；参考编号19/SC/0021)，并由英国心脏基金会资助。研究地点和所有研究者列于补充材料表S1中。
患者人群
由经过适当培训的当地研究团队研究者招募参与者，要求AF通过住院心电图或其医疗记录中明确记录确认。此外，患者需有临床诊断的急性缺血性卒中，症状持续超过24小时，并至少进行一种神经影像学检查(计算机断层扫描或磁共振成像)以排除出血或非卒中诊断。
在入组时，通过病例报告表收集详细的临床信息，包括基线特征、血管危险因素、病史和人口统计学特征。对于此随机对照试验的亚组分析，AF诊断时间和亚型的数据作为结构化基线评估表上的一个数据点在试验招募时收集。数据收集内容包括AF是历史上已存在还是卒中发作后新诊断。参与者还根据所有可用医疗记录，由经过培训的卒中研究从业者分为具有持续性或永久性AF(包括心房扑动)或阵发性AF。
符合以下任一标准的参与者不符合主要试验的纳入条件：随机化时存在凝血功能障碍或国际标准化比率>1.7；严重的梗死出血性转化(ECASS PH2)或与梗死无关的急性颅内出血；DOAC使用的禁忌症(如严重肾功能衰竭，肌酐清除率<15 mL/min，或Child Pugh标准B或C级肝硬化)；维生素K拮抗剂使用的明确指征；或妊娠或哺乳期。如果AF继发于二尖瓣狭窄，参与者也不符合入组资格。所有参与者或根据国家法规指定的适当顾问均提供书面知情同意。
随机化和治疗
参与者按1:1比例随机分配至早期DOAC启动组(卒中发作后4天内)或延迟DOAC启动组(发作后7-14天)，使用独立的在线随机化服务，采用随机排列块和随机变化块长度。这按随机化时的临床美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分分层(即0-4、5-10、11-15、16-21或>21)。
一旦随机分配至早期或延迟DOAC组，每个指定时间范围内的DOAC启动确切时间由主治医师自行决定。可使用目前获准用于AF卒中预防的任何DOAC(即阿哌沙班、达比加群、利伐沙班和依度沙班)，其剂量和给药途径符合标准临床护理和现有指南。
结局
OPTIMAS试验的主要结局为90天内复发性缺血性卒中、症状性颅内出血(包括梗死的出血性转化)、无法分类的卒中(即临床上的卒中综合征但因临床原因无法获得神经影像学)或系统性栓塞的复合结局。这些数据由训练有素的当地研究者在修改的意向治疗人群中收集。尽管无法对治疗临床医生进行盲法，但一个由专家临床医生组成的独立外部委员会对所有报告的主要结局事件进行了裁定。本分析中报告的次要结局包括90天内的复发性缺血性卒中、系统性栓塞、症状性颅内出血和全因死亡。
AF诊断时间(即卒中前或卒中后确诊)是OPTIMAS统计分析计划中预先指定的亚组分析，因此是本研究的主要暴露因素。为进一步探索AF相关方面，我们还根据持续性(包括心房扑动)与阵发性AF进行了事后亚组分析。我们还进行了AF诊断时间和AF亚型预测卒中复发和死亡的预后关联的事后分析。因此，这些分析应被视为生成假设的。
统计分析
在OPTIMAS试验中，分析遵循修改的意向治疗原则，这意味着排除了意外入组但无确认AF和缺血性卒中的参与者。
数值数据使用均值(SD)和中位数(四分位距)根据变量分布进行描述。分类变量使用数量(%)进行描述。
为确定AF诊断时间或亚型是否改变早期DOAC启动的效果，我们分别拟合了包含AF诊断时间与治疗分配以及AF亚型与治疗分配之间交互项的混合效应逻辑回归模型。通过在模型中包含研究中心的随机截距项来调整研究点内的聚类。分层变量，即随机化时的NIHSS评分，被包含在模型中，如同在主要OPTIMAS试验中一样。我们使用森林图展示了结果。
为调查AF诊断时间或亚型是否与结局事件独立相关，我们采用了Harrell等人推荐的广泛采用的方法来开发预后模型。我们拟合了每个感兴趣结局的单变量和多变量混合效应逻辑模型。我们根据现有证据和生物学合理性选择了预先指定的独立变量，包括年龄、性别、治疗组、随机化NIHSS评分类别、高血压、糖尿病、高胆固醇血症、缺血性心脏病、心力衰竭、既往任何卒中史、当前吸烟和溶栓治疗。对于每个结局，我们拟合了2个多变量模型：模型1包含所有预先指定的协变量；在模型2中，我们通过依次排除P≥0.1的变量并保留所有P<0.1的变量来评估感兴趣独立变量估计的稳定性，如Harrell等人所推荐。无论P值如何，年龄、性别、DOAC治疗分配和随机化NIHSS评分类别都被强制纳入最终模型。为展示结果，根据AF诊断时间和AF亚型生成了Kaplan-Meier曲线，附带多变量Cox风险比，包括与上述模型1相同的协变量。
所有分析均使用STATA 18(版本4.4.1)由J.L.和P.S.N.进行。
结果
基线特征
在OPTIMAS试验纳入的3621名参与者中，3619名参与者的AF诊断时间和亚型数据可用(平均年龄78岁[9.9]；45.3%为女性)。图1展示了试验中参与者的流动情况。表1显示了根据AF诊断时间分组的参与者基线特征。
与卒中后诊断AF的参与者相比，卒中前已有AF的参与者年龄较大(平均年龄78.8±9.9岁vs 77.1±9.8岁)，高血压患病率较高(70.5% vs 64.6%)，指数卒中严重程度较高(随机化时NIHSS评分中位数[四分位距]为4.0[2.0-8.0] vs 3.0[2.0-7.0])，基线时残疾水平较高(改良Rankin量表评分中位数[四分位距]为1[0-2] vs 1[0-1])。在两组中，持续性AF的患病率均高于阵发性AF，但新诊断AF的持续性AF患病率高于既往AF(30.3% vs 23.2%)。总体而言，68.2%的既往AF患者在指数卒中前正在服用抗凝治疗，而卒中后诊断AF的参与者中只有1.5%正在服用。相反，16.5%的卒中后诊断AF参与者在入院前正在服用抗血小板药物，而既往AF患者中这一比例为6.1%。两组在再灌注治疗方面存在显著差异，卒中后诊断AF的患者溶栓(31.8% vs 12.5%)和血管内治疗(8.4% vs 6.3%)的患病率均高于卒中前诊断AF的患者。
在每个研究组(AF卒中前或卒中后诊断)内，早期和延迟DOAC之间的参与者特征平衡良好。
根据AF亚型的基线特征见补充材料表S2。
与阵发性AF参与者相比，持续性AF参与者年龄较大(平均年龄78.5岁vs 76.4岁)，高血压患病率较高(68.5% vs 63.8%)，指数卒中严重程度较高(随机化时NIHSS评分中位数为4.0 vs 3.0)。
AF诊断时间作为DOAC启动时间的效果修饰因素
根据治疗分配，卒中前或卒中后诊断AF的参与者在主要结局事件发生率上无显著差异，且无显著的治疗交互作用。在新诊断的参与者中，早期DOAC组895名参与者中有22名(2.5%)发生主要结局，延迟DOAC组886名中有27名(3.0%)(比值比[OR]，0.79[95% CI，0.45-1.40])。在卒中前诊断AF的患者中，早期DOAC组918名参与者中有37名(4.0%)发生主要结局，延迟组中有32名(3.5%)(OR，1.17[95% CI，0.72-1.89]；P交互作用=0.312)。症状性颅内出血事件的发生率在治疗分配之间是平衡的，且与AF诊断时间无显著的治疗交互作用(P交互作用=0.937)。
AF亚型作为DOAC启动时间的效果修饰因素
根据治疗分配，阵发性AF或持续性AF参与者的结局事件发生率无显著差异，且无显著的治疗交互作用。在阵发性AF患者中，早期DOAC组468名参与者中有7名(1.5%)发生主要结局，延迟DOAC组498名中有11名(2.2%)(OR，0.66[95% CI，0.25-1.72])，而在持续性AF患者中，早期DOAC组1345名参与者中有52名(3.9%)发生主要结局，延迟DOAC组1308名中有48名(3.7%)(OR，1.06[95% CI，0.71-1.58]；P交互作用=0.377)。症状性颅内出血事件的发生率在治疗分配之间是平衡的，且无显著的治疗交互作用(P交互作用=0.951)。
图2显示了根据治疗分配、AF诊断时间(卒中前或卒中后)和AF亚型(持续性vs阵发性)的主要复合结局的森林图。
根据AF诊断时间(卒中前或卒中后)的结局事件
AF卒中后诊断的患者中有49例(2.8%)发生主要结局事件，已知AF患者中有69例(3.8%)发生。在多变量混合效应逻辑回归中，主要结局与AF诊断时间无关联，校正后OR为1.03(95% CI，0.68-1.58)；与任何结局也无关联。AF卒中前诊断相比新诊断的校正后OR(95% CI)分别为1.23(0.74-2.04)、0.84(0.34-2.06)和1.01(0.76-1.35)，分别对应复发性缺血性卒中、症状性颅内出血和90天死亡率。
根据持续性或阵发性AF亚型的结局事件
阵发性AF组中有18例(1.9%)主要结局事件，持续性AF组中有100例(3.8%)。与阵发性AF相比，持续性AF与主要结局独立相关，模型1和模型2的校正后OR分别为2.10(95% CI，1.19-3.68)和1.96(95% CI，1.17-3.27)。在两个模型中，持续性AF均与复发性缺血性卒中独立相关(模型1的校正后OR为2.63[95% CI，1.30-5.35])。全因死亡率与AF亚型无关联。所有结局事件见表3，根据AF诊断时间和AF亚型的主要结局的完整模型分别见补充材料表S3和表4。
讨论
这项OPTIMAS试验的亚组分析提供了几个重要观察结果。首先，我们未发现AF诊断时间或亚型会改变急性缺血性卒中后早期与延迟DOAC启动效果的证据。因此，临床医生可以确信，无论AF诊断时间或亚型如何，早期DOAC启动都是安全的，且与主要OPTIMAS试验结果所证明的延迟DOAC启动相比是非劣效的。这可能会影响未来的国家和国际指南。其次，我们发现与阵发性AF相比，持续性AF(通过比较)与未来缺血性卒中风险独立相关，且两组间症状性颅内出血风险相当。这可能为临床医生在决定高缺血性卒中和颅内出血风险患者的抗凝治疗时提供指导。
我们的发现增加了越来越多的证据，表明AF亚型(持续性vs阵发性)是复发性缺血性卒中的独立危险因素。尽管先前的几项研究报告了与阵发性AF相比，持续性AF患者的缺血性卒中风险更高，但大多数纳入的参与者没有既往卒中史。一项对6项随机对照试验亚组分析的系统综述和荟萃分析比较了69,990名非瓣膜性AF患者的口服抗凝治疗或抗血小板治疗的疗效和安全性，报告了阵发性AF的缺血性卒中风险较低(风险比，0.72[95% CI，0.59-0.87])。我们的数据扩展了这些观察结果，报告了持续性AF和近期缺血性卒中的患者在90天随访期内早期复发率更高。
我们关于持续性AF患者卒中风险较高的观察结果并未反映在当前指南中，这些指南强调AF风险分层模型如CHA2DS2VASc。相比之下，我们的发现表明AF亚型可能对卒中二级预防的临床决策相关。例如，我们在持续性AF中观察到的较高卒中风险可能证明需要更积极的预防治疗策略。最近一项针对"突破性卒中"(即尽管接受抗凝治疗仍发生缺血性卒中和AF)人群的观察性研究显示，接受左心耳封堵治疗的患者卒中复发风险降低了三分之二。尽管这项研究可能存在偏倚和残余混杂因素，但目前正在进行一项随机试验(ELAPSE)，这将有助于回答这个问题。ELAPSE的亚组分析可以评估持续性AF患者是否从左心耳封堵干预中获益更多，未来试验可以研究无论是否有突破性卒中，持续性AF患者是否都应接受左心耳封堵治疗。
持续性AF中卒中风险增加的潜在机制尚不清楚。AF的持续存在导致持续性心房重构，包括结构性变化和纤维化，这可能导致血流淤滞并增加血栓形成的可能性。此外，与阵发性AF相比，持续性AF通常与更大的左心房扩大相关，这降低了有效收缩并进一步促进了血流淤滞和血栓栓塞。不规则心律的长期暴露也可能损害内皮功能。持续性AF患者的血小板活化标志物水平也高于阵发性AF患者。此外，炎症已被提出作为尽管充分抗凝治疗仍可能发生血栓形成的可能贡献因素。炎症标志物如白细胞介素(IL)-6和C反应蛋白(CRP)已在AF发作期间采集的血样中显示升高，有证据表明肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等细胞因子的水平可能随AF亚型而变化。
尽管AF的模式可能与复发性缺血性卒中独立相关，但持续性AF患者往往有更高的合并症负担，包括既往卒中、高血压和心力衰竭。事实上，一项多中心队列研究发现，尽管阵发性AF患者的早期缺血性复发率低于持续性AF患者，但在调整早期缺血性复发的危险因素后，这种差异不再存在。
我们的发现与先前证据不一致，先前证据表明卒中前诊断的AF与较高的卒中复发风险相关。然而，卒中后诊断的AF越来越多地通过长期心脏监测发现，并且如果使用植入式循环记录仪，可能在指数卒中后数年才能检测到。在OPTIMAS中，我们只能在指数卒中后前几天内招募患者，并要求12导联心电图证据证明AF(如果未在参与者的既往医疗记录中明确记录)。尽管12导联心电图检测到的AF代表新的卒中后诊断，但一些研究将这些患者从卒中后诊断AF的类别中排除，因为它们可能具有更高的AF负担和更高的心源性栓塞风险。因此，OPTIMAS中急性期检测到的AF(如OPTIMAS中)可能比先前文献中包含的卒中后诊断AF病例传达更高的心源性栓塞风险，这可能有助于解释我们在研究中发现的差异。
这项OPTIMAS试验的亚组分析有几个优势。我们纳入了在多个地点招募的大样本量，包括相当比例的中重度卒中患者(42.5%)，增加了其普遍性。然而，OPTIMAS的平均年龄为78岁(SD，9.9)，在较年轻队列中，合并症负担较低，AF亚型之间的结局差异可能不那么明显。我们的主要复合结局——评估复发性卒中、颅内出血和系统性栓塞——由独立裁定，以提供治疗有效性和安全性的全面测量。试验的规模使我们能够调整许多潜在的混杂因素，包括共存的血管危险因素，这些因素可能影响感兴趣结局的预后。
我们承认存在一些局限性。AF亚型的亚组分析和我们的预后分析在主要试验统计分析计划中未预先指定，这些分析是探索性的。尽管如此，我们的结果为临床医生提供了保证，即在大多数情况下，无论AF诊断时间或亚型如何，早期DOAC启动都是安全的。AF亚型的分类由研究从业者根据心电图或病史在当地裁定，因此一些参与者可能被误分类。然而，所有从业者都经过培训，我们不期望存在可能影响结果的系统性分类偏倚。尽管我们收集了评估AF诊断时间的二分变量，但未收集AF的确切持续时间或负担数据。此外，AF是一种动态实体，随着时间推移可能从阵发性进展为永久性亚型。我们未收集数据确定那些阵发性AF患者在OPTIMAS试验期间是否转变为永久性心律。这些可能是确定未来卒中风险的重要因素，需要针对此问题进行的具体研究。
尽管各组间某些基线特征存在差异，例如持续性AF患者年龄较大，高血压患病率较高，基线改良Rankin量表评分较高，NIHSS评分较高，但我们通过调整混杂因素的存在缓解了混杂风险。我们能够调整AF背景下缺血性卒中的大量已知危险因素。然而，未测量因素(如高血压和糖尿病等合并症的严重程度)的残余混杂可能影响了我们的观察。此外，我们未收集社会经济因素数据，这些因素与卒中结局的差异相关。我们研究的另一个局限性是纳入了相对较少的黑人、亚洲人和其他非白人种族参与者，部分原因是英国老年AF人群的特征。这很重要，因为亚洲人和欧洲人之间存在公认的缺血性卒中和颅内出血的种族差异。最后，AF可以进一步分类为永久性心律，如果先前恢复窦性心律的尝试失败且不计划进一步尝试恢复窦性心律。我们未将持续性和永久性AF心律分开分类，这可能影响了研究结果。
结论
我们发现OPTIMAS临床试验中AF诊断时间或亚型对早期DOAC治疗效果的影响无异质性证据，表明无论AF诊断时间或亚型如何，都可以安全地早期开始DOAC治疗，这对临床医生来说是一个令人放心的消息。我们发现持续性AF与阵发性AF相比，在调整分析中与较高的复发性缺血性卒中风险独立相关。持续性AF患者可能受益于更积极的预防治疗选择，如左心耳封堵，这种方法可以通过未来随机试验进行调查。
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