研究人员发现了一种有望减少糖尿病在体内造成损伤的新方法。通过阻断触发炎症并延缓愈合的两种蛋白质的紧密相互作用，一种名为RAGE406R的新化合物在测试中帮助保护组织并加速恢复。
一项实验性化合物已被发现能够限制细胞死亡、减少炎症并减轻与糖尿病相关的器官损伤。
纽约大学朗格尼医疗中心的一个研究团队报告称，在小鼠研究中，一种候选药物成功阻止了两种蛋白质的相互作用：RAGE（晚期糖基化终末产物受体）和DIAPH1。当这些蛋白质结合在一起时，它们会导致与糖尿病相关的心脏和肾脏损伤，并延缓伤口愈合。
阻断关键蛋白质相互作用促进愈合
最近在《细胞化学生物学》杂志封面刊登的研究结果显示，阻止DIAPH1与RAGE结合可以减轻糖尿病组织中的肿胀并促进更有效的修复。在人类细胞和小鼠模型中进行的测试表明，该化合物显著减少了1型和2型糖尿病的即时和长期并发症。这种被称为RAGE406R的化合物是一种小分子，其名称来源于它所靶向的蛋白质。
"目前还没有针对糖尿病并发症根本原因的治疗方法，而我们的研究表明RAGE406R可以做到这一点——不是通过降低高血糖，而是通过阻断RAGE的细胞内作用，"纽约大学格罗斯曼医学院内分泌学Dr. Iven Young教授、共同资深研究作者安·玛丽·施密特博士表示。"如果在进一步的人体试验中得到证实，该化合物可能填补治疗空白，包括目前大多数药物仅对2型糖尿病有效的问题。"
RAGE和DIAPH1如何导致损伤
RAGE是一种受体，是一种对称为晚期糖基化终末产物(AGEs)的信号分子做出反应的蛋白质。当蛋白质或脂肪与糖结合时，就会形成这些分子，这一过程在糖尿病患者中更频繁发生。AGEs在糖尿病和肥胖个体的血液中积累，并且随着年龄增长自然增加。
实验表明，RAGE406R会竞争DIAPH1通常占据的RAGE结合位点。DIAPH1有助于形成肌动蛋白丝，这是细胞内部结构的一部分。研究人员证明DIAPH1连接到RAGE的内尾部，这种配对增加了加剧糖尿病并发症的肌动蛋白结构的形成。
开发更安全有效的分子
施密特的团队此前筛选了超过58,000种分子的库，并确定了数种干扰RAGE-DIAPH1通路的分子。他们之前的先导化合物RAGE229未能通过旨在标记可能改变DNA并增加癌症风险的结构特征的标准安全测试。RAGE406R去除了造成这一担忧的结构部分。
然后，研究团队在一种广泛用于慢性糖尿病并发症的模型中测试了RAGE406R：2型糖尿病肥胖小鼠的伤口愈合延迟。在雄性和雌性小鼠中，将RAGE406R直接涂抹在皮肤上加速了伤口闭合。
减少错误定位的炎症以支持修复
该化合物的许多益处源于其对免疫系统的影响。免疫反应旨在检测和消除有害入侵者，如细菌和病毒。当被激活时，它会引起炎症，包括由免疫细胞在受伤区域聚集引发的肿胀。在糖尿病中，炎症通常发生在错误的位置或持续时间过长。
RAGE406R降低了CCL2的水平，这是一种主要的促炎信号分子。减少CCL2活性使巨噬细胞（一种免疫细胞）中的炎症平静下来。这种转变有助于支持组织中的结构重塑，这是愈合过程的重要部分。
"我们的发现指向了未来治疗糖尿病的一个有希望的新途径，"纽约州立大学奥尔巴尼分校化学系教授、共同资深研究作者亚历山大·谢赫特曼博士表示。"当前研究结果为开发针对两种类型糖尿病的疗法以及设计能够测量新治疗在活体动物中效果的标记物奠定了基础。"
贡献者和资金支持
除了施密特外，来自纽约大学朗格尼医疗中心医学院糖尿病研究项目的贡献者还包括共同第一作者Michaele Manigrasso博士，以及Gautham Yepuri、Kaamashri Mangar和Ravichandran Ramasamy。其他纽约大学朗格尼合作者包括医学院的Sally Vanegas以及人口健康系生物统计学部的Yanan Zhao和Huilin Li。谢赫特曼在纽约州立大学奥尔巴尼分校的团队包括第一作者Gregory Theophall，以及Parastou Nazarian、Aaron Premo、Sergey Reverdatto和David Burz。RJD药物化学与药物发现咨询有限责任公司的Robert DeVita博士也为研究做出了贡献。
这项工作得到了美国公共卫生服务拨款1R24DK103032、1R01DK122456-01A1、P01HL146367和5R01GM085006的资助。纽约大学组织学核心部分获得了珀尔马特癌症中心支持拨款P30CA016087的支持。额外支持来自纽约大学格罗斯曼医学院的糖尿病研究项目。Manigrasso博士、Ramasamy博士和施密特博士列在与这项研究相关的由纽约大学朗格尼医疗中心拥有的专利申请上。他们与这一知识产权的关系正按照纽约大学朗格尼医疗中心的政策进行管理。DeVita博士为纽约大学技术机会与风险投资的治疗联盟以及Intercept Therapeutics提供咨询，并因其参与而获得报酬。
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