斯克里普斯研究所的科学家开发了一种技术，能够绘制药物在整个体内单个细胞上的结合图谱，这有望解释副作用并指导更安全的药物开发。
荧光成像显示伊布替尼在脾脏中的结合。红色箭头指示伊布替尼阳性细胞。比例尺：200微米。图片来源：斯克里普斯研究所
**加利福尼亚州拉霍亚——**当你服用一种药物时，它在你体内究竟会去到哪里？对于大多数药物，科学家们只能对此问题做出有根据的猜测。传统方法可以测量药物在肝脏等器官中的浓度，但无法精确定位药物与哪些细胞结合——也无法揭示药物发挥作用的意外位置。
“通常，在药物进入体内后，我们几乎不知道它如何与靶点相互作用，”斯克里普斯研究所的N. Paul Whittier冠名教授、霍华德·休斯医学研究所研究员李晔（Li Ye）教授表示，“直到现在，这一直是个黑箱。”
李晔及其同事开发了一种突破性成像技术，能够照亮整个小鼠体内药物结合的单个细胞。在今日发表于《细胞》杂志的一项研究中，他们使用名为vCATCH的方法绘制了两种广泛使用的抗癌药物的结合图谱。结果显示，其中一种药物在心脏和血管中意外结合，这可能解释了其心血管风险。在药物开发过程中，使用该方法测试新药的结合位点，有助于最小化此类风险。
临床试验可以验证药物是否对疾病有效并确定常见副作用，但药物在体内每个细胞中的具体作用一直无法探知。以往的药物追踪方法依赖于将组织研磨后分析或使用低分辨率技术如放射性成像。在这两种情况下，研究人员只能大致了解药物迁移到哪些器官，而无法精确定位到具体细胞。
2022年，李晔实验室推出了CATCH技术：一种能够在大脑等器官表面照亮药物结合精确细胞的方法。在最新研究中，他们将该方法扩展到全身，包括大脑、心脏和肺脏等较大器官的深部。
CATCH方法适用于共价药物，这类药物会与靶点形成永久性结合。科学家在将这些药物注入小鼠前，会添加一个微小的化学把手。药物正常结合后，收集组织，研究人员用荧光标签和铜分子处理，铜分子能促进快速化学反应，将标签添加到药物的把手上，从而揭示每个药物分子的最终位置。这种高度选择性的“点击化学”反应，像乐高积木一样将化学物质 snap 在一起，由斯克里普斯研究所的W.M. Keck化学教授K. Barry Sharpless开发，他因该发明获得了2022年诺贝尔化学奖。
为了让vCATCH在器官系统中更广泛地应用，李晔及其同事必须克服一个主要障碍：组织中的蛋白质会吸收化学反应所需的铜，阻止其深入器官内部。只有器官表面的药物结合位点会发出荧光。
研究小组开始用过量铜预处理组织以阻断这些结合位点，然后对组织进行多达八轮的铜和荧光标签浸泡。在大多数成像方法中，这种重复处理会产生背景噪声，因为成像剂会在非特异性位点积累。但在vCATCH中，由于化学反应极其特异，这种方法有效。
“点击化学本质上具有高度特异性和高效性，”李晔解释道，“这使我们能够完全饱和系统而不引起脱靶效应。”
由于成像为每只小鼠生成了数太字节的数据，研究团队与工程师合作开发了基于人工智能的分析流程，能够自动识别大脑和全身中与药物结合的细胞。
为测试新方法，李晔实验室绘制了两种靶向抗癌药物的结合图谱：用于治疗血癌的伊布替尼（Imbruvica）和用于治疗非小细胞肺癌的阿法替尼（Gilotrif）。全身图谱证实阿法替尼如预期广泛分布于肺组织。伊布替尼则显示出更令人惊讶的模式。这种已知会导致心律不齐和出血问题的药物，不仅与其在血细胞中的预定靶点结合，还与肝脏、心脏组织和血管中的免疫细胞结合——为解释其副作用提供了线索。
“现在，研究人员可以更精确地观察这些细胞，并理解伊布替尼为何与它们结合，”李晔说。
该应用远不止于这两种抗癌药物。李晔团队目前正在使用vCATCH研究抗癌药物是否选择性地更强地靶向肿瘤细胞而非健康组织，并调查抗抑郁药和抗精神病药等药物在大脑中与哪些细胞类型结合。
“这对于测试晚期候选药物以确保其强效结合靶点且不在其他器官中产生非预期结合，可能是一个极其有价值的工具，”他表示。
除李晔外，该研究“在整个哺乳动物体内绘制共价抗癌药物的细胞靶点”的作者还包括斯克里普斯研究所的郑元庞（Zhengyuan Pang）、维琳娜·H·梁（Verina H. Leung）、凯琳·C·王（Cailynn C. Wang）、沈汉冰（Hanbing Shen）、洛根·H·西格阿（Logan H. Sigua）、亚历山德拉·塞尔克（Alexandra Selke）、克里斯托弗·格林（Christopher Glynn）、梅莱娜·延德（Melaina Yender）、徐森汉（Senhan Xu）、吴鹏（Peng Wu）和本杰明·F·克拉瓦特（Benjamin F. Cravatt）；桑尼布鲁克研究所的艾哈迈德礼萨·阿塔尔普尔（Ahmadreza Attarpour）、安东尼·里纳尔迪（Anthony Rinaldi）和马吉德·古布兰（Maged Goubran）；斯坦福大学的玛丽亚·多洛雷斯·莫亚-加尔松（Maria Dolores Moya-Garzon）和乔纳森·Z·隆（Jonathan Z. Long）；以及加州大学旧金山分校的克莱尔·拉梅尔（Claire Rammel）和贾维德·J·莫什莱（Javid J. Moslehi）。
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