母体甲状腺激素失衡，特别是同时存在慢性与妊娠期甲状腺功能减退症，与子代自闭症谱系障碍（ASD）风险呈剂量依赖性增加相关，一项最新研究发现。相比之下，仅存在慢性（孕前）甲状腺功能减退症——通常反映孕期治疗充分——未发现与子代ASD存在关联。
先前研究已证实母体甲状腺功能障碍与子代神经发育不良结局相关，"但甲状腺状况发生时间的重要性尚未明确，"该研究首席作者、以色列贝尔谢巴内盖夫本·古里安大学流行病学、生物统计学和社区健康科学系教授伊丹·梅纳舍博士表示。当前研究结果源自以色列单家医院6年期间分娩母亲的回顾性队列研究，近期发表于《临床内分泌与代谢杂志》。梅纳舍向《Medscape医学新闻》指出，核心结论是"应对所有孕妇进行甲状腺筛查，因其可能影响子代自闭症风险。检测和治疗均极为简便。"
持续性激素失衡与持续时间增加ASD风险
2011至2017年间，以色列贝尔谢巴索罗卡大学医学中心51,296例单胎分娩中，妊娠筛查时发现4,409名母亲（8.6%）存在甲状腺功能异常。其中1,161人患慢性甲状腺功能减退症，1,600人患妊娠期甲状腺功能减退症，1,054人同时存在两种状况。另有100人患慢性甲状腺功能亢进症，376人患妊娠期甲状腺功能亢进症，15人同时存在两种状况。慢性疾病通过国际疾病分类第九版代码确认，妊娠期诊断则基于孕期特异性促甲状腺激素（TSH）和游离甲状腺素4（FT4）水平。ASD患儿通过医院数据库识别。
甲状腺功能正常母亲与存在任何甲状腺功能障碍母亲的子代ASD累积发病率无显著差异（P=0.27）。仅存在慢性或妊娠期甲状腺功能障碍的子代ASD累积发病率，与甲状腺功能正常组相比亦无差异。然而，母亲同时被诊断为慢性与妊娠期甲状腺功能障碍的子代，其ASD累积风险显著高于甲状腺功能正常母亲的子代（P=0.0002）。
在调整模型中，"任何甲状腺功能障碍"（包括甲减或甲亢、妊娠期或慢性）与ASD风险无显著关联，而甲状腺功能减退与亢进则呈现相反但无统计学意义的相关性。但同时存在慢性与妊娠期甲状腺功能障碍者，ASD风险增加逾两倍（调整后风险比[aHR]为2.68），而仅存在慢性或妊娠期功能障碍者则与ASD无关联。
在妊娠期甲状腺功能减退症患者中观察到甲状腺激素水平的可能剂量-反应关系：临床甲状腺功能减退症（而非亚临床）女性的子代ASD风险更高（与甲状腺功能正常组相比，aHR分别为2.11和1.65）。此外，甲状腺功能障碍每增加一个孕期，ASD风险显著增加28%-39%。梅纳舍表示："数据表明时间因素至关重要。妊娠期间激素失衡持续时间越长，自闭症风险越高。"
由于病例数较少，未对甲状腺功能亢进症女性进行类似分析。
普遍筛查？专家意见存分歧
以色列对所有孕妇实施甲状腺激素筛查，但包括美国在内的其他国家并非如此。美国甲状腺协会（ATA）和美国妇产科医师学会指南仅建议对甲状腺疾病高危女性进行筛查。ATA指南作者、波士顿医学中心内分泌学家伊丽莎白·N·皮尔斯博士向《Medscape医学新闻》表示："这一建议有充分依据，本研究不会改变该推荐。"
皮尔斯评论该研究时指出，论文确凿补充了临床母体甲状腺功能减退症（高TSH、低FT4）与子代神经发育不良结局风险增加相关的证据基础，且需接受治疗。但她强调："我们早已知晓这一点，发现后必须治疗毫无争议，但这类患者仅占孕妇总数的约0.5%，相对罕见。"
普遍筛查虽可识别上述患者，但也会发现更多轻度甲状腺功能减退症（高TSH、正常FT4）或孤立性低甲状腺素血症（正常TSH、低FT4）人群。"对于这类人群，随机临床试验未证实左甲状腺素治疗能改善结局。事实上，2012年和2017年发表于《新英格兰医学杂志》的试验数据表明治疗无效，"波士顿大学乔班尼安与阿维迪西安医学院医学教授皮尔斯指出。她进一步说明，现有数据还提示甲状腺激素过度治疗女性的子代，ASD和注意缺陷多动障碍风险可能更高，"因此若该关联属实，很可能呈U型关系。我们需要更多研究两端谱系。"
尚无完美研究
梅纳舍与皮尔斯均指出治疗数据缺失是研究局限，但以色列临床实践中通常予以治疗。梅纳舍表示："遗憾的是我们缺乏治疗信息，但相信所有经检测发现失衡的女性均接受了治疗，而持续存在甲状腺功能障碍者可能患有难治性疾病。"皮尔斯则指出："观察妊娠期甲状腺功能减退症长期轨迹的研究显示，大量轻度病例未经治疗即可自行恢复正常。因此无法确定功能障碍未持续是否源于干预。"
她补充道，尽管该论文"强化了证据基础"，但"迄今所有观察性研究均存在局限，最理想的研究可能尚未开展。"梅纳舍透露，他与第一作者博士生利娜·埃尔贝多尔正进一步研究其他母体自身免疫性疾病与子代自闭症风险的潜在关联。"我们正在设计类似研究以明确该关联的机制：是否是导致母体自身免疫疾病的基因同时也增加自闭症风险，或是实际免疫系统或免疫细胞组分转移至胎儿后引发神经发育异常。目前尚未明确，因此我们正设计研究解答这些问题。"
研究作者无利益冲突声明。皮尔斯报告其参与即将发布的ATA母体甲状腺疾病指南制定工作组。
【全文结束】
