心力衰竭(HF)是全球导致死亡和疾病负担的主要原因，但在COVID-19大流行开始前，大多数地区的年龄标准化心力衰竭发病率和预后似乎正在改善。然而，多项研究表明，2020年3月至2022年秋季期间，COVID-19大流行与心力衰竭住院率下降但住院患者病情严重程度和院内死亡率增加相关。尚不清楚门诊心力衰竭患者的管理模式和结果是否在大流行期间受到同样深刻的影响，以及门诊和住院患者在大流行后的模式是否恢复到大流行前的趋势。
这一问题的回答至关重要，因为许多国家在COVID-19大流行开始后出现的超额死亡率尚未完全恢复到大流行前的水平，尤其是心血管疾病。人们普遍推测，大流行将对心血管健康产生长期负面后遗症，原因包括其对医疗系统的影响（包括临床医生倦怠、持续的劳动力短缺以及诊断测试和手术的积压）、2020年至2023年期间推迟的预防性护理的累积影响，以及患者生活方式和就医行为的持续变化。
世界卫生组织于2023年5月5日宣布COVID-19公共卫生紧急状态结束。本研究旨在探索2018年3月至2024年4月期间加拿大阿尔伯塔省心力衰竭患者的资源使用情况（门诊就诊、急诊科[ED]就诊和住院）和死亡率，该省拥有一个全民获取、公共资助的医疗系统，可全面记录所有医疗互动，且对约500万人不收取服务点费用。具体而言，我们比较了大流行前（2018年3月至2020年2月）、大流行期间（2020年3月至2023年4月）和大流行后（2023年5月至2024年5月）的门诊、急诊科和住院利用情况及死亡率。
方法
设计和研究样本
我们使用从5个行政健康数据库中常规收集的数据，对生活在阿尔伯塔省的成年心力衰竭患者进行了回顾性队列研究，这些数据库通过每位患者的唯一医疗号码进行确定性链接。心力衰竭的诊断使用国际疾病分类(ICD)基础的病例定义，该定义此前已在阿尔伯塔省得到验证（ICD-10代码：I50.0、I50.1、I50.2或I50.9用于急诊科或住院就诊，或至少2次门诊就诊中使用[ICD-9代码428.x]），覆盖2002年4月1日至2024年5月11日与医疗系统的所有接触。因此，我们的队列包括既往病例（在2002年至2018年之间诊断且在研究开始时存活）和新发病例（在2018年3月12日至2024年5月11日的主要研究窗口期内首次符合病例定义标准的病例），并且随着时间的推移是动态的，因为新发病例随着诊断的确定而加入队列，当患者死亡时则离开队列。我们跟踪了该队列中随时间的事件率，大多数患者在大流行前、期间和之后都接受了随访。我们排除了18岁以下的个体或未注册阿尔伯塔省医疗保险计划的个体（这些主要是访问该省的游客或其他司法管辖区转诊到阿尔伯塔省医院的患者、军人或被监禁者）。
数据来源
使用的数据库包括：1) 加拿大健康信息研究所出院摘要数据库（记录所有急性住院的日期、主要诊断、最多24个其他诊断和手术）；2) 国家门诊护理报告系统（记录所有医院基础的医生办公室或急诊科患者就诊的日期，最多编码10个病情）；3) 医疗服务提供者索赔数据库（捕获所有医生索赔的日期，包括由薪金医生影子计费的索赔，以及就诊是虚拟还是面对面的，每次就诊最多包含3个诊断）；4) 阿尔伯塔省实验室（包括实验室确认的SARS-CoV-2检测结果）；以及5) 阿尔伯塔省医疗保险登记册，其中包括患者邮政编码（允许我们区分农村与城市患者，并通过与加拿大人口普查数据的链接估算其物质剥夺指数五分位数）。
合并症
我们通过调查我们的数据来源来定义每位患者的合并症特征，使用ICD-9和ICD-10-CA代码，从数据库中任何住院、任何急诊科就诊和任何门诊就诊中提取，时间范围为索引就诊前1年及包括索引就诊，使用此前在阿尔伯塔省验证过的病例定义。
结局
我们检查了每月急诊科就诊率、住院率、门诊就诊率（包括面对面和虚拟，因为阿尔伯塔省卫生部门于2020年3月17日引入了虚拟门诊就诊的计费代码[主要是电话]，其报销率与面对面就诊相同，且即使在2024年5月之后仍继续实施），以及死亡率（全因和非COVID相关[通过排除在SARS-CoV-2阳性检测后30天内死亡来定义]）—对于所有结局，我们探索了全因和心力衰竭特异性，并以每1,000名患者表示率。急诊科就诊或住院的患者严重程度使用临床医生在急诊科就诊时分配的加拿大分诊和严重程度量表(CTAS)进行分类（CTAS 1 = 需要紧急复苏，CTAS 5 = 非紧急）。
统计分析
鉴于该动态队列中重叠人群，使用描述性分析评估基线特征，且不在各期间之间进行统计比较。使用描述性分析总结每个时间段的患者人口统计学、合并症、严重程度评分和医疗利用：连续变量报告为均值(SD)和中位数(Q1, Q3)；分类变量报告为计数和百分比。使用标准Pearson卡方检验比较各期间的就诊严重程度（按CTAS评分分组）。计算发生率比(IRRs)和95%置信区间(CI)以比较大流行期间与大流行前、大流行后与大流行前以及大流行后与大流行期间的月事件率。
我们进行了中断时间序列(ITS)回归和自回归整合移动平均(ARIMA)来预测随时间变化的结果轨迹。定义分段回归结构和中断点的确切过渡日期为大流行前（2018年3月12日至2020年3月11日）、大流行期间（2020年3月12日至2023年5月11日）和大流行后（2023年5月12日至2024年5月11日）。虽然标准生存分析最适合评估个体患者结局，但ITS和ARIMA模型专门设计用于评估医疗交付随时间的结构性变化的纵向影响。ITS模型估计2个参数而非单个平均事件率：
- 斜率(趋势)：此估计值表示特定期间内事件率的月度轨迹。例如，负的疫情前斜率表示在疫情开始前，事件率已经在逐月下降。
- 变化(水平/步进变化)：此估计值表示当新期间开始时事件率的即时、急性变化。例如，显著的负"疫情变化"估计值表示在疫情的第一个月内住院率突然下降，独立于已存在的下降趋势。
此外，由于月度医疗数据自然具有自相关性，任何给定月份的事件率在数学上与前一个月相关。应用ARIMA模型特别用于过滤掉这种自相关和季节性变化。在本研究中，ARIMA建模与ITS一起进行，以确保观察到的事件率变化代表医疗系统中真正的结构性变化，而非统计伪影。为此，使用增强Dickey-Fuller检验评估疫情前数据的平稳性。使用信息准则（包括Akaike信息准则和Schwarz贝叶斯准则）迭代评估候选模型，并通过平衡最佳统计拟合、整体模型稳定性和临床合理性选择最终模型阶数(p, d, q)。通过Ljung-Box Q统计量确认残差无自相关性，从而验证足够的模型拟合。每个结局实施的确切模型阶数、拟合优度统计量和残差诊断详见补充表7。
主要ITS分析使用SAS PROC AUTOREG进行，以考虑序列相关性。在结构和变量层面上正式评估对模型拟合的贡献。具体而言，通过将候选模型和未调整（粗略）模型与完全调整模型进行比较，证明包含季节性参数和汇总临床协变量（年龄、性别和Charlson合并症指数评分）的合理性。在这些阶段，使用信息准则（Akaike信息准则，Schwarz贝叶斯准则）和误差指标（均方误差和平均绝对百分比误差）评估模型拟合，调整后的模型显示出一致更优的拟合（补充表8和9）。在最终选定的模型中，使用总R平方(R²)统计量评估整体拟合优度，并通过其参数估计的双侧P值评估单个组件（干预变量、协变量和季节指标）的具体贡献。
为确定疫情的影响是否因性别而异，我们进行了包含性别和疫情时期交互项的二次双系列ITS分析。我们进行了ARIMA建模以确保ITS结果的稳健性。通过视觉和统计检验评估平稳性；在适当情况下应用一阶差分。基于自相关和偏自相关函数图模式以及Ljung-Box检验确定模型识别。分析使用SAS 9.4进行，统计显著性定义为P < 0.05。对于ITS和ARIMA模型，事件率以每1,000患者日表示，以解释随访时间的动态性质。
伦理和报告
阿尔伯塔大学健康研究伦理委员会批准了本研究（Pro00119420），并豁免了个体患者同意，因为研究者仅获得匿名数据。我们遵循了使用观察性常规收集数据进行的研究报告指南。
结果
大流行前、大流行期间和大流行后各时期开始时存活的心力衰竭患者人数分别为57,793人、66,786人和77,485人，新诊断心力衰竭的发生率随时间相对稳定，约为每月900至1,100例新病例，阿尔伯塔省成人中心力衰竭的人群水平点患病率在大流行前为1.8%，大流行期间为1.9%，大流行后为2.1%。三个时期的人口统计学特征、性别分布、农村居住和Charlson合并症指数分布相当相似（表1），但大流行期间和大流行后前往急诊科就诊或住院的患者比大流行前更严重（28.6%大流行期间和29.9%大流行后 vs 25.1%大流行前的患者在最严重的2个类别中有加拿大分诊严重程度评分，均P < 0.001，表1）。中位随访时间为2.9年（IQR：1.1-5.9年）。
月事件率和发生率比
大流行期间每1,000名患者的全因月死亡率与大流行前相比无统计学显著差异（图1A，表2），但大流行后显著低于大流行前或大流行期间（表2和表3）。另一方面，非COVID死亡率在大流行期间和大流行后均显著下降（图1B，表2）。全因和心力衰竭特异性住院率和急诊科就诊率在大流行期间显著下降，并在大流行后期间保持显著低于大流行前的水平（图1C和1F，表2）。全因和心力衰竭特异性门诊就诊率从大流行前到大流行期间保持稳定（如果包括虚拟和面对面的就诊），但在大流行后显著低于大流行前或大流行期间（图1G和1H，表2）。与面对面就诊相比，虚拟就诊在大流行后与大流行期间的下降幅度更大，尽管两种类型的就诊在大流行后都显著下降。所有这些医疗利用模式在新发心力衰竭患者中与既往心力衰竭患者（补充表1）相比，方向相似但幅度更大。虽然男性和女性患者在每个感兴趣结局的绝对率上有所不同，但大流行期间和之后的变化模式在心力衰竭男性和女性中相似，且无统计学显著的交互作用（补充表2和3）。
中断时间序列分析，经协变量调整
ITS分析证实，观察到的大流行期间全因住院率（IRR：0.83 [95% CI：0.81-0.86]）（表2）、心力衰竭特异性住院率（IRR：0.82 [0.79-0.86]）和全因急诊科就诊率（IRR：0.81 [0.78-0.84]）的降低即使在调整协变量、季节性和大流行前趋势后仍然显著（P = 0.001、0.02和0.005，分别）（表4）。所有这些事件率在大流行后仍显著低于大流行前（IRR：0.81 [0.78-0.84]、0.80 [0.76-0.85]和0.84 [0.80-0.89]），尽管ITS分析显示，考虑到阿尔伯塔省随时间推移对急诊科就诊、住院和门诊就诊的下降趋势进行调整后，大流行后的率与预测无显著差异（P = 0.18、0.24和0.63，分别）或月度斜率。
尽管三个时期的粗率不同（表2），但在调整协变量和大流行前趋势后，我们的ITS分析显示，非COVID死亡率的下降在大流行期间（P = 0.65）和之后（P = 0.79）与根据大流行前趋势预期的无显著差异，但在家中死亡的比例较高（大流行期间16.0% vs 大流行后14.6% vs 大流行前12.1%，补充表4）。在多变量逻辑回归中，家中非COVID死亡的最强预测因素是时间段（大流行期间比大流行前高22%，大流行后比大流行前高11%）和男性性别（在调整所有协变量后，比女性风险高37%）（补充表5）。
全因和心力衰竭特异性门诊就诊率从大流行前到大流行期间在粗率和调整后的ITS分析中保持稳定，但大流行后与大流行前或大流行期间相比的明显下降（IRR：0.81 [0.77-0.85]和0.78 [0.74-0.81]）在调整后的ITS分析中无显著性（P = 0.13和0.65，分别），这是由于月度变异性高。ARIMA建模确认了ITS结果（补充图1A至1F），对大流行结束日期变化的敏感性分析也是如此（补充表6）。
讨论
我们发现，大流行前观察到的心力衰竭患者住院率、急诊科就诊率和门诊就诊率的下降趋势在大流行期间和之后加速，无论是心力衰竭还是全因，尽管大流行期间和大流行后前往急诊科就诊或住院的患者病情更严重（加拿大分诊严重程度评分更高）。我们还发现，虽然大流行期间和大流行后心力衰竭成人的非COVID死亡率较低，但在协变量调整后，它们与根据大流行前趋势预测的无显著差异，尽管大流行期间和之后在家中的死亡比例较高。
虽然我们的结果似乎与早期数据相矛盾，这些数据表明大流行急性期后心血管死亡率的增加在大流行后持续存在，但我们认为这并不令人惊讶，原因有三。首先，我们关注的是心力衰竭而非所有心血管疾病，与其他类型的心血管疾病不同，过去十年中已引入了几种疾病修饰疗法用于心力衰竭，这些疗法显著改善了心力衰竭相关的发病率和死亡率，特别是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂，这两种药物均在阿尔伯塔省过去五年内获得公共资助。其次，自2019年以来，阿尔伯塔省和其他地区的指南推荐心力衰竭疗法的处方显著增加，使用者确实表现出住院率、急诊科就诊率和死亡率的大幅降低。第三，由于病情更严重、心力衰竭更晚期的患者可能比病情较轻的患者更容易感染COVID-19并在大流行期间死亡，幸存者偏差可能在我们的发现中起作用。例如，我们看到随着队列进入大流行后期，年龄和Charlson评分≥5的患者比例略有下降，大流行后与大流行前/大流行期间比较的IRR在新发心力衰竭患者中比在既往心力衰竭患者中幅度更大。然而，我们也无法排除随时间推移病例捕获变化的可能性（例如，如果大流行后对较轻心力衰竭病例的早期诊断增加，可能是由于门诊中生物标志物和/或影像学的更广泛应用）。
支持我们的发现的是，最近一项对715家美国医院（780万次住院）的分析报告称，尽管2024年第一季度的患者严重程度（通过病例组合指数衡量）显著高于2019年第四季度，但与2019年相比，风险调整后的住院死亡率显著降低，这意味着恢复到大流行前的改善轨迹。
我们发现的门诊就诊和急性护理利用的下降趋势也可能反映了自大流行开始以来在加拿大各地记录的获取护理问题的增加，并且一直在恶化。虽然其中一些可能是由于患者对在面对面医疗就诊中潜在暴露于感染的持续犹豫，但目前所有类型临床医生的短缺和高 provider 倦怠率无疑也有所贡献。虽然我们（和其他人）此前已表明，大流行期间向虚拟和面对面门诊护理混合的快速转变并未对心力衰竭患者的随访频率、处方或短期结果产生负面影响，但实验室监测和筛查活动有所下降。如果虚拟就诊导致对心力衰竭患者监测不足，那么门诊就诊减少的任何不利影响可能会延迟。这是正在进行的大量研究活动的领域。
研究局限性
尽管我们捕获了整个加拿大省份的所有医疗互动，该省拥有全民获取和无服务点支付的系统，并使用此前验证的病例定义来定义心力衰竭和合并症，但我们的研究仍有一些局限性。首先，我们使用行政数据，无法访问临床医生笔记、影像、药物使用或实验室/生物标志物数据，因此无法充分捕获心力衰竭或合并症的严重程度，也无法准确区分射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)和射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)（ICD-10代码的敏感性范围为HFrEF 68%至72%，HFpEF 34%至39%，不包括药物数据）。其次，我们将非COVID相关死亡率的定义基于排除省级登记册中SARS-CoV-2阳性检测后30天内的任何死亡。然而，我们无法获取家庭测试套件结果，尽管根据阿尔伯塔省协议，所有疑似COVID-19就诊急诊科或医院的患者都接受了正式检测，因此我们可能低估了院外死亡的COVID相关死亡率。但是，将SARS-CoV-2阳性检测后30天内的死亡定义为可能与COVID相关的在文献中是标准的。最后，阿尔伯塔省医疗登记册捕获全因死亡数据，我们无法确定有多少死亡具体是由心力衰竭导致的。然而，我们确实使用此前验证的行政数据病例定义来确定哪些急诊科就诊、住院和门诊就诊是心力衰竭作为主要诊断。
总之，阿尔伯塔省观察到的心力衰竭患者住院率、急诊科就诊率和门诊就诊率的下降趋势在大流行期间和之后继续存在，2023年5月之后非COVID相关死亡率与根据大流行前趋势和协变量混合预测的无显著差异。虽然这很可能归因于过去十年中心力衰竭患者越来越多地使用指南指导的药物治疗，包括血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂等新疗法，但未来研究应测试这一理论，因为我们在本研究中无法获取药物数据。值得注意的是，大流行期间和之后心力衰竭患者在家中的死亡比例较高，大流行期间和大流行后前往急诊科就诊或住院的心力衰竭患者病情更严重—未来研究应调查这是否反映了获取护理的问题、将不太紧急的就诊从急诊科或医院适当转移，或就医行为的变化。因此，虽然我们的研究未发现COVID-19大流行对心力衰竭患者死亡率有任何残留的负面影响，但医疗利用模式的变化在大流行后持续存在。
临床视角
医学知识能力：虽然心力衰竭成人的全因和非COVID死亡率在大流行后恢复到大流行前水平，但大流行期间和之后在家中的死亡比例高于大流行前。我们还发现，大流行前观察到的心力衰竭患者住院率、急诊科就诊率和门诊就诊率的下降趋势在大流行期间和之后加速，尽管大流行期间和大流行后前往急诊科就诊或住院的患者病情更严重（加拿大分诊严重程度评分更高）。
转化展望：未来研究应调查我们观察到的医疗利用模式变化是否反映了获取护理的问题、延迟护理或虚拟与面对面护理的影响、患者就医行为的变化，或将不太紧急的就诊从急诊科或医院适当转移。
【全文结束】