科学家们发现了一种强大的新型抗生素，它隐藏在化合物"pre-methylenomycin C lactone"中，对耐药性感染如MRSA和VRE表现出显著疗效。
来自华威大学和莫纳什大学的化学家们发现了一种有前景的新型抗生素，有望帮助全球对抗抗菌素耐药性(AMR)。这种名为"pre-methylenomycin C lactone"的化合物对耐药性病原体（包括MRSA和VRE）显示出强大的活性。
AMR是全球最紧迫和重要的健康挑战之一。世界卫生组织(WHO)的一份新报告警告称，"抗菌药物研发管线中数量太少"，因为大多数容易发现的抗生素已经被识别。
数十年来的发现
这项新研究发现，这种抗生素一直"藏在显眼处"——作为知名抗生素"methylenomycin A"自然生产过程中的中间化学物质。
"甲基烯霉素A(methylenomycin A)最初是在50年前发现的，虽然它已被多次合成，但似乎没有人测试过其合成中间体的抗菌活性，"华威大学化学系和莫纳什大学生物医学发现研究所的联合首席作者格雷格·查利斯教授说。"通过删除生物合成基因，我们发现了两种先前未知的生物合成中间体，它们都比甲基烯霉素A本身具有更强的抗生素效力。"
实验中发现的甲基烯霉素A的生物合成途径。新的前体物质，特别是pre-methylenomycin C lactone，对革兰氏阳性细菌病原体的效力比原始的甲基烯霉素A更高。图片来源：Greg Challis/华威大学
效力提升100多倍
在抗菌活性测试中，pre-methylenomycin C lactone对一系列革兰氏阳性细菌的活性比甲基烯霉素A高出100多倍。它对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)和粪肠球菌(Enterococcus faecium)特别有效——这两种细菌分别是MRSA和VRE的致病原因。
在抗菌活性测试中，pre-methylenomycin C lactone对一系列革兰氏阳性细菌的活性比甲基烯霉素A高出100多倍。
"值得注意的是，生产甲基烯霉素A和pre-methylenomycin C lactone的细菌——天蓝色链霉菌(Streptomyces coelicolor)——是一种自1950年代以来被广泛研究的模式抗生素生产物种，"华威大学助理教授、联合首席作者罗娜·阿尔卡哈夫博士说。"看起来S. coelicolor最初进化出产生强效抗生素（pre-methylenomycin C lactone）的能力，但随着时间的推移，它将其转变为甲基烯霉素A——一种效力弱得多的抗生素，可能在细菌生物学中扮演不同角色。"
对抗耐药性的良好韧性
最重要的是，研究人员在通常会出现万古霉素耐药性的条件下，没有检测到肠球菌(Enterococcus)细菌对pre-methylenomycin C lactone产生耐药性。万古霉素是治疗肠球菌感染的"最后一道防线"，这一发现对于应对VRE尤为重要。
"这一发现表明了一种新的抗生素发现范式。通过识别和测试通向多种天然化合物的中间体，我们可能会找到具有更强耐药性韧性的强效新抗生素，帮助我们对抗AMR，"查利斯教授说。
下一步：临床前测试
研究的下一阶段将涉及临床前测试。此前，一个由莫纳什大学领导并与华威大学研究人员合作的团队报告了pre-methylenomycin C lactone的可规模化合成。这将是进一步开发的重要一步。
这条合成路线应该能够创造出各种类似物，用于研究pre-methylenomycin C lactone的构效关系和作用机制。
"这条合成路线应该能够创造出各种类似物，用于研究pre-methylenomycin C lactone的构效关系和作用机制。莫纳什大学的AMR影响中心为我们提供了一个很好的平台，可以推进这种有前景的抗菌剂，"莫纳什大学化学学院的合成工作负责人戴维·拉普顿教授说。
凭借其简单结构、强效活性、耐药性韧性和可规模化生产，pre-methylenomycin C lactone可能代表抗生素开发的重大进展。研究人员希望它有朝一日能够帮助拯救每年因抗菌素耐药性而死亡的110万人中的一部分。
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