麻省理工学院 2025年9月25日
黏液不仅仅是粘性物质：它含有大量强大的分子，称为黏蛋白，有助于控制微生物并预防感染。在一项新研究中，麻省理工学院的研究人员已经确定了能够防御沙门氏菌和其他引起腹泻的细菌的黏蛋白。
研究人员现在希望模仿这种防御系统，创造出合成黏蛋白，帮助预防或治疗士兵或其他可能暴露于沙门氏菌的人群的疾病。它还可能有助于预防"旅行者腹泻"，这是一种由食用受污染的食物或水引起的胃肠道感染。
黏蛋白是瓶刷形状的聚合物，由称为聚糖的复杂糖分子组成，这些糖分子附着在肽骨架上。在这项研究中，研究人员发现一种称为MUC2的黏蛋白会关闭沙门氏菌用于进入和感染宿主细胞的基因。
"通过使用和重新设计这种来自天然先天免疫系统的模式，我们希望开发在腹泻开始之前预防的策略。这种方法可以为重大的全球健康挑战提供低成本解决方案，每年因生产力损失、医疗费用和人类痛苦而损失数十亿美元。"
麻省理工学院生物工程安德鲁和厄娜·维特比教授、该研究的资深作者卡塔琳娜·里贝克(Katharina Ribbeck)
麻省理工学院研究科学家凯尔西·惠勒(Kelsey Wheeler)博士 '21和迈克尔·戈尔德(Michaela Gold)博士 '22是这篇论文的主要作者，该论文于周二发表在《细胞报告》(Cell Reports)杂志上。
阻断感染
黏液覆盖了人体的大部分区域，提供了防止感染的物理屏障，但这并不是它的全部功能。在过去十年中，里贝克已经确定了可以帮助消除霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa，可感染肺部和其他器官)以及白色念珠菌(Candida albicans，一种酵母)的黏蛋白。
在这项新研究中，研究人员希望探索消化道中的黏蛋白如何与肠沙门氏菌(Salmonella enterica)相互作用，肠沙门氏菌是一种食源性病原体，食用生食或未煮熟的食物或受污染的水后可引起疾病。
为了感染宿主细胞，沙门氏菌必须产生属于III型分泌系统(T3SS)的蛋白质，该系统帮助细菌形成针状复合物，将细菌蛋白质直接转移到宿主细胞中。这些蛋白质都编码在DNA的一段区域上，称为沙门氏菌致病岛1(SPI-1)。
研究人员发现，当他们将沙门氏菌暴露于肠道中发现的一种称为MUC2的黏蛋白时，细菌停止产生由SPI-1编码的蛋白质，它们不再能够感染细胞。
进一步研究表明，MUC2通过关闭一种称为HilD的调节性细菌蛋白质来实现这一点。当这种蛋白质被黏蛋白阻断时，它不再能激活T3SS基因。
使用计算模拟，研究人员表明聚糖中发现的某些单糖，包括N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和N-乙酰半乳糖胺(GalNAc)，可以附着在HilD蛋白的特定结合位点上。然而，他们的研究表明，这些单糖本身不能关闭HilD——只有当聚糖附着在黏蛋白的肽骨架上时，关闭才会发生。
研究人员还发现，一种在胃中发现的类似黏蛋白MUC5AC可以阻断HilD。并且，MUC2和MUC5AC都可以关闭其他也使用HilD作为基因调节器的食源性病原体的毒力基因。
黏蛋白作为药物
里贝克和她的学生们现在计划探索使用这些黏蛋白的合成版本的方法，以帮助增强身体的自然防御能力，保护胃肠道免受沙门氏菌和其他感染。
来自其他实验室的研究表明，在小鼠中，沙门氏菌倾向于感染胃肠道中黏液屏障较薄或完全没有屏障的部分。
"沙门氏菌针对这种宿主防御的部分逃避策略是找到没有黏液的区域，然后在那里感染。因此，我们可以想象一种策略，我们试图加强黏液屏障，以保护那些黏蛋白有限的区域，"惠勒说。
部署合成黏蛋白的一种方法是将它们添加到口服补液盐中——电解质的混合物，溶解在水中，用于治疗由腹泻和其他胃肠道疾病引起的脱水。
合成黏蛋白的另一个潜在应用是将它们纳入可咀嚼片剂中，可以在前往沙门氏菌和其他腹泻疾病常见的地区之前服用。研究人员表示，这种"暴露前预防"可以帮助预防因疾病造成的大量痛苦和生产力损失。
"黏蛋白模拟物特别适合用作预防剂，因为身体进化黏液的方式就是作为这种先天免疫系统的一部分来预防感染，"惠勒说。
这项研究由美国陆军研究办公室、美国陆军协作生物技术研究所、美国国家科学基金会、美国国家卫生与环境科学研究所、美国国立卫生研究院和德国研究基金会资助。
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