Newswise报道——根据约翰霍普金斯Kimmel癌症中心研究人员主导的新研究，一种新型三联药物组合在晚期HER2阴性乳腺癌患者中取得了显著疗效。该治疗方案包括一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂——一种通过化学变化阻止肿瘤细胞分裂的药物——以及两种被称为检查点抑制剂的免疫疗法，后者能释放免疫系统对抗癌症的潜力。
这项多中心Ib期研究旨在通过使肿瘤微环境敏感化来提高对检查点抑制剂的反应。研究发现，该联合疗法在晚期HER2（人表皮生长因子受体2）阴性乳腺癌女性患者中产生了25%的总体反应率（ORR）。这意味着接受该疗法的25%女性患者的癌症被完全消除或显著缩小。对于三阴性乳腺癌患者（与其他类型乳腺癌患者相比，治疗选择更少），总体反应率达到40%。这些结果于2月14日发表在《Nature Cancer》期刊上。
主要作者Evanthia Roussos Torres博士表示："我们的研究结果表明，使用HDAC抑制剂恩替诺斯特（entinostat）预处理并联合双重免疫检查点抑制剂是治疗转移性乳腺癌的一种安全且有前景的策略，值得在II期研究中进行进一步临床评估。"Torres博士目前是南加州大学Keck医学院的助理教授，在开展这项研究时曾在约翰霍普金斯大学医学院和Kimmel癌症中心工作。"这些结果肯定了我们的假设，即我们能够提高转移性乳腺癌对检查点抑制的反应率。"
这项由美国国家癌症研究所赞助的研究在四个临床试验点进行，共纳入24名HER2阴性转移性乳腺癌女性患者。其中12名为激素受体阳性疾病患者，12名为三阴性疾病患者。所有患者均接受了恩替诺斯特（entinostat）加两种免疫疗法：PD-1/PD-L1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗（ipilimumab）。
该研究通过证明患者中出现的毒性反应在预期范围内且可耐受，达到了主要的安全性终点，没有患者需要停止治疗。六个月时的平均无进展生存率（PFS）为50%，这意味着一半的参与者疾病在至少六个月内没有恶化。未来的研究将关注该治疗方案的疗效。
共同作者、约翰霍普金斯Kimmel癌症中心肿瘤学Dana和Albert "Cubby" Broccoli教授及副主任Elizabeth Jaffee博士表示："据我们所知，这是首项发表的研究，探讨了HDAC抑制剂与双重免疫检查点抑制剂联合疗法在晚期乳腺癌患者中的应用。经过大量预处理的晚期乳腺癌仍然是一个未被满足的医疗需求领域，而能产生所述总体反应率和无进展生存率的联合策略值得关注。"
对于许多实体瘤患者，免疫检查点抑制剂通过释放各种免疫细胞的抑制功能，使患者的免疫系统能够攻击癌细胞，已成为治疗的基石。然而，这种策略到目前为止对大多数乳腺癌无效。
相反，那些沉默参与癌症发展基因的表观遗传药物，已与单一免疫检查点抑制剂联合用于乳腺癌研究，以改变肿瘤微环境中的免疫反应。双重免疫检查点抑制剂在多种癌症的联合使用中已被证明是安全的。
Roussos Torres表示："尽管我们确实看到了非常好的反应，但问题是这种效果是否通过改变肿瘤微环境实现的，但本研究的规模不足以回答这个问题。我们的研究强调需要更深入地调查乳腺癌肿瘤微环境，重点关注髓系（免疫）细胞群的变化，以确定它们在使肿瘤微环境对免疫检查点抑制剂治疗敏感化过程中的作用。"
该临床试验凸显了跨学科合作的重要性，将令人兴奋的假设从实验室带到临床，并为未来探索这一患者群体新治疗方案的试验奠定了基础，"共同首席研究员Roisin Connolly医学博士表示。Connolly博士目前在爱尔兰科克大学学院工作，而Vered Stearns医学博士则在纽约威尔康奈尔医学院工作。
美国每年约有30万人被诊断为乳腺癌，使其成为美国女性中最常见的癌症（皮肤癌除外）。其中约70%为激素受体阳性且HER2阴性，这意味着肿瘤细胞含有雌激素或孕激素受体，但HER2蛋白水平较低。
仅有约10%至15%的乳腺癌病例被称为三阴性，这意味着肿瘤细胞没有激素受体且HER2水平低，使其比其他类型的乳腺癌更难治疗。
其他研究合著者包括约翰霍普金斯大学的Won Jin Ho、Ludmila Danilova、Joseph Tandurella、James Leatherman、Christine Rafie、Chenguang Wang、Melinda Downs、Avonne O'Connor、Sarah Shin、Alexei Hernandez、Elizabeth Engle、Michelle Rudek、Qingfeng Zhu、Robert Anders和Elana Fertig。其他为该研究做出贡献的研究人员来自迈阿密大学米勒医学院、匹兹堡大学癌症研究所和UPMC（匹兹堡大学）Hillman癌症中心、耶鲁癌症中心、加利福尼亚州杜阿尔特的希望之城、洛杉矶的西达赛奈癌症中心、美国国家癌症研究所癌症治疗评估项目以及俄亥俄州立大学。
Jaffee博士还获得了Abmeta和Adventris的其他支持；从Achilles、DragonFly、Surge、Mestag、Medical Home Group、CPRIT、Neuvogen和NeoTx获得的个人费用；来自Parker研究所、BMS和HDT Bio的非财务支持；以及来自Lustgarten、Genentech和Break Through Cancer的资助，这些均与提交的工作无关。这些关系由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。
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