2024年2月21日
根据约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Johns Hopkins Kimmel Cancer Center)研究人员主导的新研究，一种新型三药联合疗法在晚期HER2阴性乳腺癌患者中取得了显著疗效。该治疗方案包括一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂——这种药物通过引起化学变化来阻止肿瘤细胞分裂——以及两种被称为免疫检查点抑制剂的免疫疗法，后者可以释放免疫系统对抗癌症的潜能。
这项旨在通过敏化肿瘤微环境来提高对免疫检查点抑制剂反应的多中心Ib期研究发现，该联合疗法在晚期HER2(人表皮生长因子受体2)阴性乳腺癌女性患者中的总体缓解率(ORR)达到25%。这意味着25%接受该疗法的女性患者，其癌症被完全消除或显著缩小。对于治疗选择少于其他类型乳腺癌患者的三阴性乳腺癌患者，总体缓解率达到40%。这些结果于2月14日发表在《自然·癌症》(Nature Cancer)杂志上。
"我们的研究结果表明，使用HDAC抑制剂恩替诺斯特(entinosat)进行预处理并联合使用双重免疫检查点抑制剂是对转移性乳腺癌安全且有前景的策略，值得在II期研究中进行进一步临床评估，"主要作者、南加州大学凯克医学院(University of Southern California Keck School of Medicine)助理教授埃凡西娅·鲁索斯·托雷斯(Evanthia Roussos Torres)博士说，她在进行这项工作时任职于约翰霍普金斯大学医学院和基梅尔癌症中心。"这些结果确实验证了我们的假设，即我们可以在转移性乳腺癌中提高对免疫检查点抑制的反应。"
这项由美国国家癌症研究所(National Cancer Institute)赞助的研究在四个临床中心进行，包括24名HER2阴性转移性乳腺癌女性患者。其中12名患有激素受体阳性疾病，12名患有三阴性疾病。所有患者均接受了恩替诺斯特联合两种免疫疗法：PD-1/PD-L1抑制剂纳武利尤单抗(nivolumab)和CTLA-4抑制剂伊匹木单抗(ipilimumab)。
该研究通过证明患者中存在预期且可耐受的毒性，且无需中断治疗，达到了其主要安全性终点。六个月时的平均无进展生存期(PFS)为50%，这意味着一半参与者的疾病在至少六个月内没有恶化。未来的研究将关注该治疗的有效性。
"据我们所知，这是首项发表的研究，探讨了HDAC抑制剂与双重免疫检查点抑制剂疗法联合用于晚期乳腺癌患者的治疗，"合著者、约翰霍普金斯基梅尔癌症中心肿瘤学教授兼副主任伊丽莎白·杰菲(Elizabeth Jaffee)博士说。"经过大量前期治疗的晚期乳腺癌仍然是一个未满足需求的领域，而能产生所述ORR和PFS的联合策略值得关注。"
对于许多实体瘤患者而言，免疫检查点抑制剂已成为治疗的基石，通过释放各种免疫细胞的抑制功能，使患者的免疫系统能够攻击癌细胞。到目前为止，这种策略对大多数乳腺癌无效。
相反，沉默参与癌症发展的基因的表观遗传药物已与单一免疫检查点抑制剂一起用于乳腺癌研究，以改变肿瘤微环境中的免疫反应。双重免疫检查点抑制剂在多种癌症中联合使用已被证明是安全的。
"虽然我们确实看到了很好的反应，但问题是我们是否通过改变肿瘤微环境实现了这一点，但该研究的样本量不足以回答这个问题，"鲁索斯·托雷斯说。"我们的研究强调了需要更深入地研究乳腺癌肿瘤微环境，重点关注髓系(免疫)细胞群的变化，以确定它们在使肿瘤微环境对免疫检查点抑制剂治疗敏感化中的作用。"
"这项临床试验突显了跨学科合作的重要性，将一个令人兴奋的假设从实验室带到临床，并为未来探索这一患者群体新型治疗方法的试验奠定了基础，"科克大学学院(University College Cork)的罗伊辛·康诺利(Roisin Connolly)博士说，她与威尔康奈尔医学院(Weill Cornell Medicine)的韦雷德·斯特恩斯(Vered Stearns)博士共同担任该试验的主要首席研究员。
每年约有30万美国人被诊断出患有乳腺癌，使其成为美国女性中最常见的癌症（皮肤癌除外）。其中约70%为激素受体阳性且HER2阴性，这意味着肿瘤细胞含有雌激素或孕激素受体，但HER2蛋白水平较低。
只有约10%至15%的乳腺癌病例被称为三阴性，这意味着肿瘤细胞没有激素受体且HER2水平低，使其比其他类型的乳腺癌更难治疗。
其他研究合著者包括约翰霍普金斯大学的Won Jin Ho、Ludmila Danilova、Joseph Tandurella、James Leatherman、Christine Rafie、Chenguang Wang、Melinda Downs、Avonne O'Connor、Sarah Shin、Alexei Hernandez、Elizabeth Engle、Michelle Rudek、Qingfeng Zhu、Robert Anders和Elana Fertig。其他贡献者来自迈阿密大学米勒医学院、匹兹堡大学癌症研究所和UPMC(匹兹堡大学)希尔曼癌症中心、耶鲁癌症中心、加利福尼亚杜阿尔特的希望之城、洛杉矶的Cedars-Sinai癌症中心、美国国家癌症研究所的癌症治疗评估项目以及俄亥俄州立大学。
杰菲博士还获得了Abmeta和Adventris的其他支持；从Achilles、DragonFly、Surge、Mestag、Medical Home Group、CPRIT、Neuvogen和NeoTx获得个人费用；从Parker Institute、BMS和HDT Bio获得非财务支持；以及从Lustgarten、Genentech和Break Through Cancer获得资助，这些均与提交的工作无关。这些关系由约翰霍普金斯大学根据其利益冲突政策进行管理。
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