淀粉样斑块是阿尔茨海默病（AD）的病理标志——这些错误折叠的蛋白质团块在大脑中积累，破坏并杀死神经元，导致这种广泛性神经系统疾病的特征性进行性认知障碍。
在一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校医学院、麻省总医院等机构的研究人员于2021年3月2日在《实验医学杂志》（JEM）上发表报告，他们发现了一种新药物，该药物可以通过调节（而非抑制）形成淀粉样斑块的关键酶来预防AD。
研究人员在啮齿类动物和猴子的研究中发现，这种药物安全有效，为可能的人体临床试验铺平了道路。
"阿尔茨海默病是一种极其复杂且多方面的疾病，迄今为止，连有效的治疗方法都难以实现，更不用说预防了，"加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学系教授、资深作者史蒂文·L·瓦格纳（Steven L. Wagner）博士说。"我们的发现表明，可能存在一种能够预防AD关键要素的潜在疗法。"
淀粉样斑块由称为β淀粉样蛋白（Aβ）肽的小蛋白片段组成。这些肽由称为β-分泌酶和γ-分泌酶的酶生成，这些酶在神经元表面依次切割一种称为淀粉样前体蛋白的蛋白质，释放出不同长度的Aβ片段。其中一些片段，如Aβ42，特别容易形成斑块，并且在有早发性AD倾向突变的患者中，其产量会升高。
研究人员曾多次尝试使用抑制β-分泌酶或γ-分泌酶的药物来治疗或预防AD，但这些药物中的许多已被证明对人体具有高度毒性或不安全，可能是因为β-分泌酶和γ-分泌酶需要在大脑和其他器官中切割其他蛋白质。
相反，瓦格纳及其同事研究了被称为γ-分泌酶调节剂（GSMs）的药物的治疗潜力。这类药物不是抑制γ-分泌酶，而是轻微改变其活性，使其产生较少容易形成斑块的Aβ肽，同时继续切割其他蛋白质靶点。
"GSMs能够减轻与γ-分泌酶抑制剂相关的基于机制的毒性，"瓦格纳说。
在新的JEM研究中，研究人员创建了一种新型GSM，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。他们发现，重复的低剂量GSM消除了小鼠和大鼠中Aβ42的产生，且未引起任何毒性副作用。该药物在猕猴身上也安全有效，将Aβ42水平降低了高达70%。
随后，这种新型GSM在早发性AD的小鼠模型上进行了测试，在动物开始形成淀粉样斑块之前或之后不久进行治疗。在这两种情况下，新型GSM都减少了斑块形成并降低了与斑块相关的炎症，而这种炎症被认为会促进疾病的发展。
作者写道，这些发现表明，这种新型GSM可以预防性地用于预防AD，适用于具有增加AD易感性的基因突变的患者，或通过脑部扫描检测到淀粉样斑块的病例。
"在这项研究中，我们从药理学上描述了一种强效GSM，根据其临床前特性，它似乎等于或超过了任何先前测试过的GSM的效力，"哈佛医学院神经病学教授、麻省总医院遗传与衰老研究部门主任、共同作者鲁道夫·坦齐（Rudolph Tanzi）博士说。
"未来的临床试验将确定这种有希望的GSM在人体中是否安全，以及是否可用于有效治疗或预防阿尔茨海默病。"
据美国疾病控制中心称，估计有500万美国人患有AD。65岁以后，AD患者人数每五年翻一番，到2060年，美国患者的总数预计将几乎增加两倍至1400万。目前，尚无已知的治愈方法，只有对症治疗。
共同作者包括：加州大学圣地亚哥分校的凯文·D·赖纳森（Kevin D. Rynearson）、奥尔加·普里霍德科（Olga Prikhodko）、徐宇轩（Yuhuan Xie）、方·阮（Phuong Nguyen）、纱和真理子（Mariko Sawa）、安·贝克尔（Ann Becker）、布莱恩·斯宾塞（Brian Spencer）、贾兹敏·弗洛里奥（Jazmin Florio）、迈克尔·曼特（Michael Mante）、巴哈尔·萨莱希（Bahar Salehi）、卡洛斯·阿里亚斯（Carlos Arias）、道格拉斯·加拉斯基（Douglas Galasko）和威廉·C·莫布利（William C. Mobley）；加州大学圣地亚哥分校和圣地亚哥退伍军人事务医疗系统的罗伯特·A·里斯曼（Robert A. Rissman）和布莱恩·P·黑德（Brian P. Head）；南佛罗里达大学的穆尔蒂·庞努萨米（Moorthi Ponnusamy）和戈帕尔·蒂纳卡兰（Gopal Thinakaran）；麻省总医院的张灿（Can Zhang）；圣地亚哥退伍军人事务医疗系统的布伦达·哈格（Brenda Hug）；新罕布什尔州NuPharmAdvise的格雷厄姆·约翰逊（Graham Johnson）；宾夕法尼亚州Biopharm Consulting Partners的林俊浩（Jiunn H. Lin）；以及Integrated Nonclinical Development Solutions的史蒂文·K·达迪（Steven K. Duddy）。
这项研究的部分资金来自治愈阿尔茨海默病基金会、国家神经疾病和中风研究所、国家老龄化研究所、NIH/NINDS蓝图（资助编号NS 074501、U01AG048986、RO1AG055523、RO1AG056061）以及DH Chen基金会。
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