科学家发现了一组新型的药物候选物，这些候选物最终可能导致治疗组织应激和炎症引起的疾病的新有效方法，包括神经病理性疼痛和缺血再灌注损伤。
神经病理性疼痛，也称为神经疼痛，通常与外周和中枢神经系统的炎症有关。缺血再灌注损伤是指血液供应恢复到缺氧区域（例如心脏病发作后）时发生的组织损伤。
这项研究由 Monash 药学研究所（MIPS）与瑞典 Uppsala University 合作领导，并发表在《PNAS》期刊上。研究重点是发现可靶向腺苷 A1 受体（A1R）亚型的类药物候选物。
A1R 广泛分布于大脑和心脏中，在神经元之间的通信中起着关键作用。组织应激引发的健康问题可以通过激活 A1R 获益，因此该受体被认为是缺血再灌注损伤和慢性神经病理性疼痛的有希望的靶点。
然而，由于存在不良影响（包括对心脏的靶点效应，如减慢心率，以及其他腺苷受体亚型的非靶点效应），针对 A1R 的药物开发一直具有挑战性。
在这项研究中，研究团队使用了一系列先进技术，发现了一组新型的“亚型选择性 A1R 正向变构调节剂”（PAMs）——简而言之，这些药物候选物专门靶向 A1R 并增强其活性，而不影响其他腺苷受体。
与传统完全激活 A1R 且通常导致心率减慢等副作用的激动剂不同，这些 PAMs 像一个“调光开关”而不是开关——仅在受体自然活跃时微妙地增强其反应，从而提供更精确的控制并减少靶点效应。
这一发现为治疗神经病理性疼痛、缺血再灌注损伤以及其他与组织应激和炎症相关的疾病铺平了道路，同时避免了伴随的副作用。
研究的共同第一作者、来自 MIPS 的 Anh Nguyen 博士表示，这项研究标志着 A1R 靶向药物开发的重要进展。
Nguyen 博士表示：“我们发现的新药物候选物与 A1R 结合时，能够调节神经元活动，从而不再让心脏反应等不良副作用成为障碍。这是 A1R 靶向药物开发中的一个重大障碍，因此我们对这一发现及其潜在应用感到非常兴奋，它将为一系列疾病提供更安全、更有效的治疗方法。”
A1R 是 G 蛋白偶联受体（GPCR）家族的一员，该家族是近年来许多重大医学进展背后的药物靶点。靶向 GPCR 家族的药物约占美国食品药品监督管理局（FDA）批准的所有药物的 34%，例如用于精神分裂症的 Cobenfy 以及用于糖尿病和肥胖症的司美格鲁肽（Ozempic、Wegovy）。
MIPS 的另一位共同通讯作者 Lauren May 博士表示，团队的成功很大程度上归功于药物筛选技术和计算技术的重大发展。
May 博士表示：“对 GPCR 的药理学理解更加深入，加上技术进步，共同提升了这一惊人药物靶点家族的潜力，近年来已经为全球数百万人带来了改变生活的新型药物。”
“特别是，本研究展示了冷冻电子显微镜（cryo-EM）技术的效力，该技术使团队能够识别和研究 A1R 变构位点，从而在分子水平上进行靶向。随后，我们应用了一种算法筛选了超过 1.6 亿个化合物，并将列表缩小到 26 个排名最高的候选化合物进行实验测试，最终发现了这组新的 A1R 选择性 PAM。”
来自 Uppsala University 的共同第一作者 Nicolas Panel 博士表示，研究的成功在于开发了一种新的虚拟筛选方法，用于筛选具有挑战性的变构口袋。
Panel 博士表示：“与传统的药物结合位点不同，A1R 的变构位点较浅且面向膜，因此非常难以靶向。”“为了解决这个问题，我们使用分子动力学模拟来建模膜环境如何影响口袋形状，然后针对该结构筛选了一个大型化合物库。这使我们能够识别出标准方法会遗漏的新化学支架。”
Uppsala University 的 Jens Carlsson 教授共同领导了计算策略，他补充道：“这项工作表明，基于结构的药物发现现在可以扩展到以前被认为不可成药的膜面向口袋。”
研究的下一阶段将集中在这些先导化合物的进一步临床前开发，并在神经病理性疼痛和缺血再灌注损伤的疾病模型中测试其疗效。
研究团队希望这些发现将为未来的临床试验以及更安全、更靶向的 A1R 信号相关疾病治疗药物的开发奠定基础。
参考文献：Nguyen ATN, Panel N, Vo DD, et al. Structure-based discovery of positive allosteric modulators of the A1 adenosine receptor. PNAS. 2025;122(28):e2421687122. doi: 10.1073/pnas.2421687122
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