尽管投入了数亿美元资金并寄予厚望，希望开发出一种能够延缓阿尔茨海默病进展的实验性药物，但去年晚些时候的一项后期医学研究揭示了残酷的科学事实：溶瘤素单抗(solanezumab)的效果并不比安慰剂更好。
上周，制药公司默克(Merck)宣布由于缺乏有效性，将停止另一种药物维鲁贝司他(verubecestat)的后期研究，这让阿尔茨海默病研究人员再次遭受打击。
"每当一种药物试验未能成功，尤其是进入三期的试验，人们感到失望是可以理解的，"阿尔茨海默病协会西南沙漠分会执行主任丹·劳勒(Dan Lawler)表示。
一些科学家长期以来一直认为，一种名为β-淀粉样蛋白(beta-amyloid)的蛋白质在大脑中积累，导致记忆和思维问题，但其他科学家对"淀粉样蛋白假说"提出了质疑。迄今为止，开发的用于攻击β-淀粉样蛋白的药物尚未在患有这种损脑疾病的患者中成功阻止认知能力下降。
总部位于菲尼克斯的Banner阿尔茨海默病研究所(Banner Alzheimer's Institute)成立于十年前，已成为"对高风险患者更早给予药物——在记忆和思维问题出现之前——可能是对抗该疾病的一种可能方法"这一观点的主要倡导者。
多项研究正在测试这一理念，包括Banner领导的两项临床试验，它们正在对面临高遗传风险但无症状的人群测试抗淀粉样蛋白药物。这些研究——一项涉及哥伦比亚的一个大家庭，另一项涉及携带高阿尔茨海默病遗传风险的健康老年人——都在记忆和思维问题出现前对患者使用抗淀粉样蛋白药物。
Banner阿尔茨海默病研究所执行主任埃里克·雷曼(Eric Reiman)博士承认，阿尔茨海默病药物试验"不适合胆小的人"。
"不能保证这些试验中任何一种都会成功，"雷曼说，"我相信到2025年，至少有50%的机会其中一种会成功。"
礼来公司(Eli Lilly)针对2100人的溶瘤素单抗实验性药物研究旨在结合并清除β-淀粉样蛋白，但未能使轻度痴呆患者受益。默克公司的维鲁贝司他设计用于靶向产生β-淀粉样蛋白的酶，在约2000名轻度至中度阿尔茨海默病患者的研究中也未能证明有效。
在《自然》杂志(Nature)最近发表的一篇文章中，雷曼认为溶瘤素单抗失败可能有解释，例如剂量过低或给药太晚，在疾病已经在大脑中发展之后。
他表示，抗淀粉样蛋白治疗的研究必须继续，既要在有记忆和思维问题的人群中进行，也要在无症状但有阿尔茨海默病遗传风险的人群中进行。
"尽管淀粉样蛋白假说的关键要素可能根本就是错误的，但在不同的(抗淀粉样蛋白)治疗方法甚至在疾病不太严重的高风险未受损人群中失败之前，就得出这一结论为时过早，"雷曼在《自然》杂志的文章中写道。
Banner阿尔茨海默病研究所正在哥伦比亚居民的一个大家庭中研究一种抗淀粉样蛋白药物克瑞奈珠单抗(crenezumab)。这些家庭成员携带一种罕见的基因突变，保证他们会患上阿尔茨海默病，通常从40多岁中期开始。
该研究旨在招募约300名家庭成员，包括200名携带阿尔茨海默病突变的人和100名不携带该突变的人。携带保证早发阿尔茨海默病的突变基因版本的家庭成员将接受克瑞奈珠单抗或安慰剂治疗。另外100名非突变携带者也将接受安慰剂。
"我们预计哥伦比亚试验的入组工作将在今年春天完成，"雷曼说。
Banner还在招募第二项研究的参与者，研究对象是携带两份阿尔茨海默病风险基因APOE4的人。"世代研究"(Generation study)将招募携带两份风险基因但尚未显示痴呆迹象的老年人。
该研究获得美国国家老龄化研究所(National Institute on Aging)3320万美元的资助，以及Banner阿尔茨海默病基金会和阿尔茨海默病协会1500万美元的资助。制药公司诺华(Novartis)和安进(Amgen)将提供两种实验性药物，分别称为CAD106和CNP520。
"入组速度缓慢但有条不紊，"雷曼说，并补充说Banner和安进预计将在研究中增加更多临床试验站点。"我们认为入组速度将在今年年底加快。"
由哈佛大学研究人员领导的第三项阿尔茨海默病预防研究也在招募当地患者。这项名为"无症状阿尔茨海默病的抗淀粉样蛋白治疗"(anti-amyloid treatment in asymptomatic Alzheimer's)，或A4的研究，也将对无症状老年人研究溶瘤素单抗。
马萨诸塞州总医院和哈佛医学院的雷萨·斯珀林(Reisa Sperling)博士承认，去年11月礼来公司溶瘤素单抗研究的失败令人失望。她说，她的团队仍在评估该研究的数据，并相信关键仍然是早期治疗——在记忆和思维问题出现之前。
"我们知道淀粉样蛋白在大脑中积累超过十年，"斯珀林说。
雷曼表示，Banner和全国各大学正在进行多项其他预防试验。在很多方面，这是一场为老龄化人口提供有效治疗方法的竞赛。
约500万美国人患有阿尔茨海默病或其他痴呆症，预计随着婴儿潮一代老龄化，到2050年这一数字可能增加两倍。然而，去年11月，由密歇根大学领导的研究团队报告了一些好消息：65岁及以上成年人的痴呆症患病率从2000年的11.6%下降到2012年的8.8%。
阿尔茨海默病协会的劳勒表示，受阿尔茨海默病困扰的亚利桑那州家庭对这些预防试验很感兴趣——在无症状人群中测试实验性药物。
劳勒说，他的组织一直推动更多涉及痴呆症患者及其健康家庭成员的研究。
劳勒表示，即使是溶瘤素单抗这样不成功的药物试验也为科学家提供了关于该疾病的新线索。
"当今研究现状以及未来五到十年将要发生的事情令人兴奋，"劳勒说。"我们这里是研究的中心，了解正在开发的药物。对于即将到来的事情，有很多令人期待的。"
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