吸烟与神经退行性病变之间的相关性已有充分记录，2011年的一项研究发现，中年时期大量吸烟与二十余年后痴呆症、阿尔茨海默病和血管性痴呆的风险增加超过100%相关。
痴呆症是吸烟较少被研究的影响，原因简单而可怕：它发生在生命后期，而吸烟者往往更早死亡。
关于吸烟与痴呆症的许多理论都与吸烟对血管和呼吸系统的影响有关——本质上是通过数十年的烟草使用，阻碍氧气流向大脑。但今天发表在《科学进展》杂志上的一项芝加哥大学新研究表明，尼古丁触发的肺部与大脑之间的错误通信可能也与此有关。
他们的研究发现了一条此前未被绘制的从肺部到大脑的通路，通过肺神经内分泌细胞(PNECs)。当暴露于尼古丁时，这些细胞会释放外泌体，扰乱神经元中的铁平衡，触发痴呆症患者常见的症状。
"这项研究确立了一个清晰的'肺-脑轴'，有助于解释为什么吸烟与认知能力下降和神经退行性风险相关，"芝加哥大学博士后研究员、该研究的共同第一作者张魁表示。"通过了解这些外泌体如何干扰铁稳态，我们为保护神经元免受烟雾引起的损伤打开了新的大门。"
无论这是否被证明是痴呆症的因果联系，这项研究本身都是科学家对肺部理解的重大进展。
"它揭示肺部不仅是烟雾暴露的被动目标，而且是一个影响大脑病理的主动信号器官，"芝加哥大学分子工程学院(PME)和Ben May癌症研究中心的通讯作者Joyce Chen助理教授表示。
从肺部到大脑
PNECs是独特的肺细胞，它们融合了神经细胞和内分泌细胞的功能。它们既使用突触语言又使用激素语言，在气道中充当重要传感器，但难以研究。
"主要挑战是PNECs的极度稀有性，它们占肺细胞的比例不到1%，使得它们几乎不可能被分离并深入研究，"张魁表示。
为了研究这些难以捉摸但重要的细胞，研究团队通过分化人类多能干细胞生成了诱导PNECs(iPNECs)，数量足够在实验室中进行研究。
当暴露于尼古丁时，iPNECs会释放大量外泌体，这些微小颗粒含有蛋白质、脂质或核酸等生物物质。大多数细胞类型都会产生外泌体，但iPNECs在尼古丁刺激下产生的特定外泌体富含一种称为转铁蛋白的蛋白质，身体用它来调节铁在血液中的流动。
将这一模型应用到人体中，可能意味着每次吸食香烟、雪茄或电子烟时，肺部的天然PNECs都会释放大量影响身体处理铁的物质。
"这种尼古丁将对PNEC产生影响，而PNEC将释放大量外泌体，这会导致铁稳态的紊乱，"共同第一作者Abhimanyu Thakur表示，他在研究期间隶属于芝加哥大学PME和Ben May部门，现在在哈佛医学院神经外科工作。"我们发现与神经退行性疾病相关的标志物正在上升，这些标志物可能与许多认知和痴呆相关疾病有关。"
未来工作
这种转铁蛋白的爆发本质上会错误地告诉身体改变其调节铁的方式。迷走神经从大脑延伸到全身器官，调节心跳、呼吸和消化等无意识运动，它会将这一信息传回大脑。
"这种铁稳态失调导致氧化应激、线粒体功能障碍和α-突触核蛋白表达增加——这些都是神经退行性疾病的标志，"Chen表示。
神经元中的铁失衡也会错误地触发铁死亡，这是一种程序性细胞死亡形式，使本不该死亡的细胞死亡。先前的研究已将铁死亡与阿尔茨海默病和帕金森病联系起来，但在声称任何因果关系之前，还需要进行更多研究。
研究团队接下来将研究阻断外泌体——信号的原始来源——是否可能具有治疗应用。虽然对人类的直接影响仍需数年时间，但这项研究推进了科学家对大脑和肺部如何通信的理解。
"了解这些跨器官通信途径对于开发更好的神经退行性疾病预防和干预策略至关重要，"Chen表示。
引用：Thakur等人，《肺神经内分泌细胞衍生的外泌体调节肺神经元中的铁稳态和氧化应激》，《科学进展》，2026年4月8日。DOI: 10.1126/sciadv.ady2696
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