新研究表明，适当的蛋白质回收机制可以帮助耗竭的T细胞重获战斗力，从而清除肿瘤
关键发现：
- 加州大学圣地亚哥分校的生物学家们发现了一种方法，可以重新激活在对抗疾病后变得耗竭的免疫系统细胞。
- 这种功能障碍与帕金森病和阿尔茨海默病等其他蛋白质聚集疾病的发病机制相似。
- T细胞耗竭后，蛋白质回收机制出现故障，导致受损和错误折叠的蛋白质堆积而无处可去。恢复适当的回收系统可以让T细胞重获抗癌功能。
T细胞是我们免疫系统的关键组成部分，在抵御感染和疾病方面发挥着至关重要的保护作用。
但它们的防御能力是有限的。T细胞并非无穷无尽的保护者。通常，当T细胞参与杀死肿瘤细胞后，它们会耗竭并陷入一种称为T细胞耗竭的功能障碍状态。从耗竭中恢复——或完全避免耗竭——将大大有助于提高它们对抗疾病的成效。如今，挽救T细胞免于耗竭并使其恢复抗癌能力已成为癌症免疫治疗的主要研究焦点。
加州大学圣地亚哥分校生物科学学院Ananda Goldrath教授实验室领导的研究团队在《细胞》杂志上发表的新研究，揭示了我们对T细胞耗竭认知中的一个意外因素。
蛋白质稳态（或称"蛋白稳态"）是一系列细胞过程的网络，负责调控细胞内蛋白质的正确构建、转运和降解。该网络的一个组成部分是细胞内的某种回收功能。健康细胞会持续分解老旧和受损的蛋白质，以节省能量并重复利用这些蛋白质的构建模块来合成新蛋白质。
Goldrath实验室的博士后研究员Nicole Scharping领导的这项研究登上了《细胞》杂志封面，研究团队还包括来自拉霍亚免疫学研究所和阿肯色大学医学科学学院的科学家。该研究发现，受损的蛋白质回收功能是T细胞耗竭的意外罪魁祸首。
"我们发现耗竭T细胞的回收程序正在崩溃，导致受损和错误折叠的蛋白质堆积而无处可去，"Scharping说道。但研究也发现了一种方法，通过修复受损的回收功能并恢复正常的蛋白稳态，可以逆转错误折叠蛋白质的积累。Scharping表示，这个问题可以通过"标记和分类"的方式来解决。一类称为E3连接酶的酶在回收设施中充当"标签员"，标记出需要降解的老旧蛋白质。
"在耗竭的T细胞中，许多这类酶被关闭，导致回收过程停滞，"Scharping说道。"当我们恢复特定的E3连接酶时，堆积物消散了，T细胞重获功能，并能更有效地清除肿瘤。"
研究人员指出，蛋白质处理障碍并不仅限于功能失调的T细胞。这一发现暗示，受损的蛋白质回收可能将看似无关的疾病的生物过程联系在一起。
分子生物学系教授Goldrath表示："我们认为这种蛋白稳态的丧失与帕金森病和阿尔茨海默病等其他蛋白质聚集疾病中神经元发生的情况相似。从耗竭中拯救这些细胞可以提高T细胞对慢性感染和肿瘤的应对能力。"
这项发现得益于质谱分析技术的应用，这是一种能够识别和测量分子质量的高级分析方法，由加州大学圣地亚哥分校（细胞与发育生物学系）Eric Bennett教授实验室和拉霍亚免疫学研究所全球自身免疫研究所助理教授Samuel Myers的实验室主导。质谱分析能够同时检测数千种蛋白质，并提示NEURL3、RNF149和WSB1是负责拯救T细胞回收功能的E3连接酶。
当这些连接酶恢复功能并清除蛋白质积累的阻塞后，研究人员发现他们可以增强针对癌症的细胞治疗效果。虽然这项新研究是在小鼠身上进行的，但研究人员表示，类似策略可以应用于人类癌症的免疫治疗。
"我们揭示了T细胞丧失抗癌能力的机制之一，现在我们有了一个靶点，可以用来设计干预措施，以改善对免疫治疗的反应并预防慢性感染，"Goldrath说道。
完整作者列表包括：Nicole E. Scharping、Xuezhen Ge、Maria Inês Matias、Fulin Jiang、Allison Cafferata、Maximilian Heeg、Alexander Monell、Giovanni Galletti、Kitty P. Cheung、Angelica Rock、Nick Thao、Sydnye L. Shuttleworth、Michael A. Bauer、Kennidy K. Takehara、Amir Ferry、Sara Quon、Brian Koss、Samuel A. Myers、Eric J. Bennett和Ananda W. Goldrath。
该研究是在ImmGen联盟内的ImmGenT项目背景下进行的（由R24072073支持）。美国国立卫生研究院资助项目K00CA222711、GM133351、F31AI176705、DP5OD031863、R35GM148339、R21AI178362、R01AI179952、R37AI067545、R01AI072117和R01AI150282为该研究提供了支持。
利益声明：Ferry是TCura Bioscience的联合创始人、首席执行官和董事会成员。Goldrath是TCura Bioscience, Inc.的联合创始人，在Foundery Biosciences的科学咨询委员会任职，并担任艾伦免疫学研究所的高级顾问。
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