抗血小板药物是预防心肌梗死或中风患者以及高血栓风险心血管疾病患者形成血栓的主要工具之一。这些治疗通过降低血小板聚集和形成阻塞动脉的凝块的能力来发挥作用。然而，它们的使用也增加了出血风险，这是一种常见的并发症，限制了它们在某些患者中的使用，也是当今心脏病学面临的主要挑战之一。
现在，圣保罗研究所(IR Sant Pau)和心血管疾病网络生物医学研究中心(CIBERCV)的研究人员进行的一项研究发现了一种参与血小板活化的新蛋白质，这可能有助于开发更安全的抗血栓治疗方案。这项发表在《欧洲心脏杂志》上的研究表明，LRP5蛋白(以其在WNT信号通路中的作用而闻名)首次被证实直接参与血小板聚集和动脉血栓形成。这一发现的重要性促使该期刊同时发表了一篇关于能够降低出血风险的新型抗血栓策略的独立社论。
IR Sant Pau和CIBERCV的动脉粥样血栓和缺血性疾病分子病理学与治疗学研究组研究员、该研究的通讯作者玛丽亚·博雷尔-帕希斯博士强调："我们观察到，在临床前模型中，LRP5的基因缺失及其药物抑制显著降低了血小板活化和血栓形成，但与阿司匹林或氯吡格雷等经典抗血小板药物相比，其出血影响要低得多。"
参与血栓形成的新通路
为了研究LRP5在血小板活化中的作用，研究人员结合了缺乏这种蛋白质的小鼠模型和人血及血小板的实验。分析表明，LRP5的缺失显著降低了血小板在二磷酸腺苷(ADP)和胶原蛋白刺激后粘附于胶原蛋白和聚集的能力，这是参与血栓形成的两个主要机制。
在动脉血栓形成的实验模型中观察到最相关的结果之一。正常动物在约21分钟内发生颈动脉完全闭塞，而LRP5缺陷小鼠在30分钟的实验期间并未完全阻塞血管。此外，研究人员观察到血管壁上血小板和纤维蛋白原的沉积较低，这强化了与LRP5抑制相关的抗血栓效果。
"我们看到LRP5参与了血小板活化和通讯的核心机制，"玛丽亚·博雷尔-帕希斯博士解释道。"抑制这种蛋白质会改变稳定和放大血栓形成所需的关键过程。"
用人血进行的实验显示了类似的结果。LRP5的药物抑制在高流量条件下降低了血小板聚集和血栓形成，重现了在动物模型中观察到的行为。
此外，对出血的影响明显低于经典抗血小板药物。在动物模型中，出血时间远低于乙酰水杨酸或氯吡格雷治疗后的记录，这强化了LRP5作为新型治疗靶点的潜力，可用于开发更安全的抗血栓策略。
与P2Y12受体的直接相互作用
该研究的另一项最重要发现是确定了LRP5与血小板P2Y12受体之间的直接相互作用，P2Y12受体是目前用于心血管风险患者抗血小板药物的主要治疗靶点之一。氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛等药物正是通过阻断该受体来防止血小板活化和聚集的。
IR Sant Pau和CIBERCV团队进行的实验表明，LRP5有助于在血小板活化过程中调节P2Y12功能。研究人员观察到，当LRP5被阻断或缺失时，P2Y12失去部分传递激活和聚集血小板信号的能力，这显著减少了血栓形成。
此外，LRP5缺陷血小板显示了其颗粒中储存分子释放的改变，这是放大血栓形成所需的过程。研究人员检测到血清素和与血小板活化相关的蛋白质释放减少，以及与P2Y12活性密切相关的功能性标志物血管扩张刺激磷酸蛋白(VASP)的磷酸化变化。
"这告诉我们LRP5是血小板反应的关键调节因子，"玛丽亚·博雷尔-帕希斯博士解释道。"我们不是直接阻断经典的凝血机制，而是调节有助于放大和稳定血栓形成的过程。"研究人员补充说，这一发现开辟了血栓研究的新方向："作用于参与血小板活化的调节蛋白，而不仅仅是经典受体，可能有助于在未来开发更具选择性且可能更安全的治疗方法。"
迈向更安全的抗血栓治疗
作者强调，这项工作仍处于临床前阶段，在这些发现能够转化为临床实践之前还需要进一步研究。LRP5参与多种生理功能，包括心血管、神经元和骨代谢过程，这意味着未来的治疗开发将需要寻求专门针对血小板的选择性策略。
尽管如此，该研究将LRP5定位为血栓形成中的一个潜在新治疗靶点，并提供了一种尝试减少与当前抗血小板治疗相关的主要问题之一的方法：出血风险。在临床实践中，许多高心血管风险患者需要长期治疗来预防新的血栓事件，但增加的出血风险有时会限制其使用或治疗强度。
在不显著改变生理止血的情况下减缓血栓形成的可能性正是当前心血管研究的主要目标之一。《欧洲心脏杂志》本身强调了这种方法的相关性。它在发表该研究的同时，还附上了一篇关于开发能够降低与常规治疗相关出血风险的新型抗血栓策略的独立社论。
"我们的工作开辟了一条探索潜在更具有选择性和更安全的抗血栓治疗的新途径，"玛丽亚·博雷尔-帕希斯博士总结道。"尽管我们仍处于实验阶段，但识别血小板活化的调节机制（如LRP5）可以帮助我们在未来开发更精确的治疗方法。"
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