脂质在小鼠脂肪肝疾病模型中的积累，通过颜色增强的脂滴（粉色）在肝组织（绿色）中可视化展示。叠加了新发现的胆汁酸衍生物的化学结构。图片由Mohammad Arifuzzaman博士、Christopher Parkhurst博士、Frank Schroeder博士和David Artis博士提供。
据威尔康奈尔医学院和康奈尔大学伊萨卡校区Boyce Thompson研究所的研究人员进行的一项新的临床前研究表明，有益的肠道微生物和身体协同工作，以微调脂肪代谢和胆固醇水平。
人体与生活在肠道中的有益微生物（称为微生物群）共同进化，形成了互惠互利的关系，有助于食物的消化和必需营养素的吸收，这些营养素对宿主和肠道微生物的生存至关重要。这些关系的一个核心方面是生物活性分子的产生，这些分子促进了食物的分解，使宿主能够吸收营养。其中最重要的分子之一是胆汁酸（也称为“胆汁”），它们由肝脏中的胆固醇产生，然后输送到肠道，在那里它们促进脂肪消化。
科学家们已经知道一段时间，肠道细菌会将胆汁酸转化为一种形式，这种形式可以刺激一种名为FXR的受体，从而减少胆汁的产生。这项于1月8日发表在《自然》杂志上的新研究揭示，一种由肠细胞产生的酶将胆汁酸转化为另一种形式，这种形式具有相反的效果。这种改变后的形式被称为胆汁酸-甲基半胱胺（BA–MCY），它抑制FXR以促进胆汁的产生，并帮助提高脂肪代谢。
“我们的研究表明，肠道微生物和身体之间存在对话，这对调节胆汁酸的产生至关重要，”共同通讯作者David Artis博士说。他是威尔康奈尔医学院Jill Roberts炎症性肠病研究所和Friedman营养与炎症研究中心的主任，同时也是Michael Kors免疫学教授。
胆汁酸帮助消化系统将脂肪分解为可被身体吸收和利用的形式。“但现在已明确，胆汁酸不仅仅是消化辅助剂；它们还作为信号分子，调节胆固醇水平、脂肪代谢等，”共同通讯作者Frank Schroeder博士说。他是康奈尔大学Boyce Thompson研究所和艺术与科学学院化学与化学生物系的教授。“它们通过结合FXR来实现这一切，FXR就像一个交通灯，控制着胆固醇代谢和胆汁酸的生产，以避免过多的积累。”
现在，Schroeder实验室和Artis实验室之间的跨校区合作揭示了宿主在这一基本生物学过程中的作用。该研究由Tae Hyung Won博士（曾是Schroeder实验室的博士后研究员，现为韩国加耶大学助理教授）、Christopher Parkhurst博士（威尔康奈尔医学院医学讲师，在Artis实验室工作）和Mohammad Arifuzzaman博士（威尔康奈尔医学院医学免疫学助理教授）共同领导。
Artis和Schroeder之间的多学科合作成功地融合了免疫学、化学生物学和宿主-微生物群相互作用的生物医学学科。在这项研究中，他们使用了一种称为非靶向代谢组学的技术，鉴定了有和没有肠道微生物的小鼠产生的所有分子。通过比较两者，他们能够区分哪些分子是由肠道微生物产生的，哪些是由身体产生的。BA-MCY脱颖而出，成为依赖于肠道微生物存在的分子，但并非由其直接产生。
“BA-MCY展示了新的范式：那些不是由肠道微生物产生的分子，但仍依赖于它们的存在，”共同第一作者Won博士说。通过一系列实验，研究人员随后展示了身体如何制造BA-MCY，以及这些分子如何提供一种方式，使身体能够抵消微生物发出的减少胆汁酸生产的信号，防止胆固醇代谢的减缓。
“这种平衡至关重要，”Schroeder博士说。“当肠道细菌产生大量强烈激活FXR的胆汁酸时，身体会通过制造BA-MCY来回击，确保胆汁酸系统保持平衡。”
研究人员还在他们的临床前模型中表明，增加BA-MCY水平有助于减少肝脏中的脂肪积累，并且增加膳食纤维摄入也能增强BA-MCY的生产。“重要的是，BA-MCY也在人类血液样本中被检测到，这表明类似的机制可能发生在人类身上，”Arifuzzaman博士补充道。
这些结果可能指出了治疗代谢紊乱（包括脂肪肝疾病、高胆固醇和肥胖相关疾病）的潜在靶点。它们还表明，通过增加某些形式的纤维摄入等饮食方法可能有助于支持身体的自我调节系统。下一步是了解更多这些过程是如何调节的，并研究这种类型的微生物-肠道对话在不同疾病状态下的情况。
研究人员建议，他们的研究方法也可能帮助研究人员研究肠道微生物群在从感染和慢性炎症到肥胖和癌症等一系列疾病中的作用。
“我们的论文是一份路线图，用于使用非靶向代谢组学和化学更好地理解肠道微生物群和身体之间的对话如何影响一系列疾病，”Artis博士说。
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