新一代阿尔茨海默病药物——首批被证明能改变病程的药物——通常能将患者的独立生活时间延长10个月。这类单克隆抗体药物能减少大脑中有害蛋白质（淀粉样蛋白）的积聚，但需要每月一次或两次的高剂量输注。
现在，为了减少治疗频率并可能提高抗淀粉样蛋白疗法的疗效，圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员设计了一种新型细胞免疫疗法。该疗法只需单次注射，就能在小鼠脑中尚未形成斑块时预防其产生；此外，对已出现斑块的小鼠进行单次治疗，其大脑中的淀粉样蛋白斑块数量也减少了一半。
该研究于3月5日发表在《科学》杂志上。
与用于癌症治疗的CAR-T细胞疗法（即对免疫系统的T细胞进行基因改造以攻击癌细胞）类似，这种新方法为细胞——此研究中为脑细胞（星形胶质细胞）——配备了一种CAR寻的装置，使其能够锁定目标并进行破坏。这些新型CAR-星形胶质细胞具有将其转变为“超级清洁工”的特征，能够清除大脑中与认知衰退相关的有害蛋白质。
“这项研究标志着首次成功尝试改造星形胶质细胞，使其能够特异性靶向并清除阿尔茨海默病小鼠大脑中的β淀粉样蛋白斑块，”该研究的资深作者、华盛顿大学医学院病理学Robert Rock Belliveau医学博士教授Marco Colonna医学博士说，“尽管还需要做更多工作来优化这种方法并解决潜在的副作用，但这些结果开辟了一个令人兴奋的新机遇，可将CAR-星形胶质细胞开发为针对神经退行性疾病甚至脑肿瘤的免疫疗法。”
清除大脑废物
阿尔茨海默病始于一种名为β淀粉样蛋白的粘性蛋白，它在脑中形成斑块，引发一系列事件，最终导致脑萎缩和认知能力下降。小胶质细胞是大脑中的免疫细胞，负责清除大脑废物，但在神经退行性疾病的重压下可能功能失调。
为了减轻小胶质细胞的清理负担，第一作者、当时是Colonna和David M. Holtzman医学博士实验室研究生的Yun Chen博士，将大脑中最丰富的细胞类型——星形胶质细胞，转变为淀粉样蛋白清理机器。他定制设计了一个编码嵌合抗原受体（CAR）的基因，并通过无害病毒将其注入小鼠体内。现在CAR位于星形胶质细胞表面，使这些细胞能够捕获并吞噬β淀粉样蛋白。凭借这一新获得的能力，通常负责维持大脑整洁的星形胶质细胞，在易于积聚β淀粉样蛋白的小鼠脑中，将清理工作集中于斑块上。
携带会增加人患阿尔茨海默病风险的基因突变的小鼠，在6个月大时大脑中就会形成饱和的β淀粉样蛋白斑块。Chen（现为Holtzman实验室的博士后研究员）向两组小鼠注射了携带表达CAR基因的病毒：一组是尚未形成斑块的年轻小鼠，另一组是大脑中已充满斑块的老年小鼠。然后他等待了三个月。
随着年轻小鼠的成长，CAR-星形胶质细胞阻止了β淀粉样蛋白斑块的发展。在将近6个月大时，未治疗的小鼠大脑通常已充满有害斑块，但治疗小鼠的大脑却没有斑块。与此同时，治疗时大脑已充满斑块的老年小鼠，与注射了缺乏CAR基因病毒的小鼠相比，其β淀粉样蛋白斑块数量减少了50%。
研究人员已在华盛顿大学技术管理办公室的帮助下，就用于改造CAR-星形胶质细胞的方法申请了专利。
“与抗体药物治疗一致，这种新的CAR-星形胶质细胞免疫疗法在疾病早期阶段效果更好，”该论文的合著者Holtzman说，“但不同之处在于，并且可能在临床护理中产生影响的地方在于，单次注射就能成功减少小鼠脑中有害蛋白质的数量。”
在未来的研究中，作者计划通过微调其设计以更好地靶向有害蛋白质，同时确保对正常脑细胞功能无有害影响，从而继续改进他们的CAR-星形胶质细胞免疫疗法。此外，通过调整CAR寻的装置以识别脑肿瘤上的特定标志物，他们有可能将星形胶质细胞的功能从清理碎片转变为直接杀死肿瘤细胞。这种方法可能会为治疗脑肿瘤和其他中枢神经系统疾病提供一种有希望的新途径。
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