巴塞罗那大学的一项研究发现了为什么肺癌的两种主要类型——肺腺癌和鳞状细胞癌——对抑制血管生成疗法（即阻止肿瘤生长所需新血管形成的药物）的反应不同。发表在《Cell Death & Disease》期刊上的结果显示，这些差异在很大程度上取决于肿瘤周围的环境，特别是某些非常丰富的良性细胞——成纤维细胞。这一发现为开发更个性化的疗法打开了大门，这些疗法可根据每个肿瘤微环境的特定特征量身定制。
"研究表明，富含成纤维细胞的肿瘤微环境不仅仅是旁观者，而是塑造肿瘤进展的关键参与者。肿瘤相关成纤维细胞可以影响血管网络、氧气和营养物质的可用性，以及可能影响转移扩散和免疫反应，"巴塞罗那大学医学院和健康科学学院教授、加泰罗尼亚生物工程研究所(IBEC)、巴塞罗那临床医院和呼吸系统疾病CIBER研究区(CIBERES)研究员霍尔迪·阿尔卡拉兹(Jordi Alcaraz)解释道，他是这项研究的领导者。
这是一项国际合作研究，第一作者是巴塞罗那大学研究员纳塔莉亚·迪亚兹·瓦尔迪维亚(Natalia Díaz Valdivia)，参与专家来自加泰罗尼亚肿瘤研究所、贝尔维特生物医学研究所(IDIBELL)、梅奥诊所(美国)、弗朗西斯·克里克研究所(英国)以及加文医学研究所和新南威尔士大学(澳大利亚)。
增强免疫治疗的效果
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，针对肺癌最有希望的疗法之一是免疫治疗，这是一种增强免疫系统攻击癌细胞能力的治疗方法。尽管免疫治疗具有潜力，但大多数患者对免疫治疗没有反应，而提高其有效性的策略之一是将免疫治疗与抗血管生成药物联合使用，这些药物可以帮助规范化肿瘤血管并减少对身体免疫反应的抑制。
"到目前为止，作为第二常见的肺癌类型，鳞状细胞癌一直被排除在这一有前景的联合治疗策略之外，因为它历史上对抗血管生成疗法表现出耐药性，而最常见的亚型肺腺癌则不是这样。"巴塞罗那大学医学院和健康科学学院教授霍尔迪·阿尔卡拉兹表示。
为了分析这些差异，研究人员研究了与血管形成和缺氧相关的各种标志物在主要肺癌类型中的表现。这种综合分析使研究人员能够确定肿瘤成纤维细胞如何影响新血管的形成，这一效果在患者样本和动物模型中得到了验证。
结果显示，腺癌表现出更活跃和功能性更强的血管生成，氧气水平更高，细胞死亡更少；而鳞状细胞癌则显示肿瘤内血管形成较差，环境更酸性、更缺氧。研究人员表示，这种差异在很大程度上取决于成纤维细胞，它们为肿瘤发展和药物耐药性提供必要的后勤支持。
"我们观察到，在腺癌中，这些成纤维细胞通过血管内皮生长因子和TIMP-1（一种新的促血管生成因子）之间的协同作用促进血管形成，"研究人员说。
"相比之下，在鳞状细胞癌中，由于与更高烟草暴露相关的成纤维细胞中的分子变化，血管形成效率低下，导致肿瘤氧气水平较低，即更缺氧。"这些结果有几个生物医学意义。首先，它们有助于解释为什么抗血管生成治疗在历史上对肺腺癌有效，但对鳞状细胞癌无效。
另一方面，研究人员指出，腺癌中观察到的血管生成增加可能为为什么这些肿瘤往往比鳞状细胞癌更早转移提供了一个简单的解释，因为转移需要肿瘤细胞进入血管网络以扩散。
迈向更精确有效的疗法
肿瘤微环境中的这些差异强化了这样一个观点：肺癌的不同亚型需要不同的治疗策略。"尤其是现在，免疫治疗和抗血管生成药物的组合在肿瘤学中发挥着核心作用，"阿尔卡拉兹补充道。
在这方面，研究人员建议，不应采用统一的方法，而应将血管生成和肿瘤微环境纳入患者分层和选择治疗的标准。
这可能包括使用TIMP-1等生物标志物来识别更依赖促进血管形成分子途径的肿瘤，以及开发免疫治疗和针对微环境的治疗之间的合理组合。"例如，我们的结果表明，腺癌可能从靶向特定促血管生成途径（如SMAD3或TIMP-1）的治疗中获益更多，而在鳞状细胞癌中，靶向肿瘤缺氧或酸中毒可能更为相关，"阿尔卡拉兹指出。
研究人员还强调了开发针对腺癌中TIMP-1的新治疗方法的必要性，因为目前没有特定的抑制剂可用。
在此背景下，当前和未来的主要挑战是将这些有希望的发现转化为临床应用："[我们需要]识别可靠的生物标志物，如TIMP-1，前瞻性验证它们，并证明调节肿瘤微环境确实可以改善患者的治疗反应，"这位巴塞罗那大学教授总结道。
这项研究部分由西班牙国家研究委员会、欧盟"地平线2020"研究和创新计划以及西班牙抗癌协会的资助支持。
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