阿尔茨海默病痴呆位列人类最恐惧疾病之首 - 认知障碍

阿尔茨海默病国际会议最新进展（多伦多，2025年7月）

尽管全球存在众多阿尔茨海默病组织，但成立于1979年、总部位于伊利诺伊州芝加哥的阿尔茨海默病协会（AA）是规模最大的机构之一。该协会资助患者支持护理及疾病研究，并每年举办国际会议（AAIC），今年选址多伦多。

作为一名退休肿瘤学家且有家人患病，我始终关注痴呆症研究。本次会议报告了三个关键领域的显著进展：

诊断血检：临床指南正式发布
预防策略：美国POINTER试验结果公布
药物治疗：对β-淀粉样蛋白拮抗剂lecanemab、donanemab和trontinemab的认知深化

流行病学现状

各类致病机制导致的痴呆症已成为人类最恐惧的疾病之一，加拿大现有40万至50万患者。阿尔茨海默病在女性中更为普遍（三分之二老年患者为女性）。过去50年发病率持续上升，部分归因于全球寿命延长——营养改善及癌症、心脏病、感染等疾病的医疗成功控制。全球病例从2019年的5500万，预计2050年将达1.39亿例阿尔茨海默病痴呆，其他痴呆症总数约1.5亿例。

病史回顾

1907年，阿洛伊斯·阿尔茨海默描述了一位51岁女性的症状：

“她的记忆力严重受损。展示物品时能正确命名，但几乎立即遗忘。阅读时跳行或逐字拼读，发音使词汇失去意义。书写中重复音节、遗漏内容且迅速崩溃。说话时使用填充词和少量替代表达（如用‘倒奶器’代替杯子）；常显卡顿，不理解问题且遗忘物品用途。”

我们家庭成员梅的病情呈现典型阿尔茨海默病痴呆特征。完成育儿后，她攻读心理学硕士学位，1985年37岁时成为埃德蒙顿大学医院青少年病区执业心理学家。六十多岁时患过面部带状疱疹，此后中年期开始出现偶发症状，如坚信错误记忆的真实性。她保持临床心理学工作直至65岁退休，此前已自我觉察难以跟上案例管理系统界面更新（许多老年人可共鸣的现象）。如今她已需全天候护理，丧失对话能力，无法识别所处环境及对话者。记录这种恶疾进展的日记令人痛心，但我仍尽力追踪研究动态。

遗传学关联

载脂蛋白E（APOE）基因与阿尔茨海默病发展存在关联。该基因负责编码血液中运输胆固醇的蛋白质。其中APOE-e4基因型会增加患病风险，而APOE-e2基因型具有保护作用。罕见单基因变异APP、PSEN1和PSEN2也与该病相关。

诊断标准

阿尔茨海默病及其他痴呆症（如酒精性痴呆/韦尼克-科尔萨科夫综合征、血管性痴呆）的诊断标准存在差异。

阿尔茨海默病（缺乏活检证据时）通常分为“可能”或“疑似”类别，需具备可观察的渐进性认知功能衰退史，尤以短期记忆和语言能力为重。几乎所有痴呆患者都会发展出痴呆行为和心理症状（BPSD），如淡漠、抑郁、睡眠障碍、激越、精神病性症状及社会失当行为，但BPSD不属于痴呆核心诊断标准。痴呆诊断要求认知衰退已损害独立生活能力。

血液生物标志物研究

完整诊断需至少存在早期临床症状以确定阿尔茨海默病可能性，尤其作为当前抗β-淀粉样蛋白药物处方的依据。本届国际会议发布了临床实践指南，推动血液生物标志物在早期诊断中的应用。指南提出：血液检测诊断价值需达到90%敏感性和90%特异性；若特异性降至75%（敏感性保持90%），则需结合β淀粉样蛋白PET扫描。符合此标准的检测包括：血浆磷酸化tau蛋白（p-tau）及其与非tau蛋白的比值（针对p-tau 217、181、231亚型），以及AB42/AB40淀粉样蛋白比值。

病因探索

明确阿尔茨海默病痴呆的精确病因仍是重大社会目标，但尚未突破。假说涵盖遗传易感性（如APOE-e4基因）、环境暴露（铜、铅等）及感染因素。近期有骇人研究指出：使用含克雅氏病朊病毒污染尸体脑组织提取的生长激素注射儿童促生长存在风险。《自然》杂志新近论文提出锂缺乏或为致病因素。另有报告揭示环境铅中毒对记忆的长期影响可持续50年。早期绝经亦被关注，激素疗法或具辅助作用。

2024至2025年会议持续显示：重组带状疱疹疫苗（欣安立适/Shingrix）接种者相比未接种群体及其他疫苗（含流感、破伤风-白喉-百日咳疫苗），痴呆风险更低。这一现象虽缺乏绝对同期对照组，但基础假说引人深思：儿童期水痘后潜伏体内的水痘-带状疱疹病毒可能侵入中枢神经系统引发有害神经炎症，而带状疱疹疫苗可抑制此过程。Zoster-122等研究同样证实，欣安立适接种使痴呆诊断-free时间延长17%（增加164天），并显著降低6年带状疱疹风险，但全因死亡率无差异。

化疗相关认知影响

作为肿瘤学家，我长期关注“化疗脑”现象。多年随访乳腺癌化疗患者后，我发现此类症状并不常见——患者常诉疲劳不适暂影响脑功能，通常在治疗结束3至6个月后改善（高度依赖药物类型）。但本届AAIC报告指出：接受特定药物的女性，即使治疗结束后三年，仍可检测到记忆与思维衰退。

伦敦帝国理工学院这项研究纳入270名既往接受蒽环类和紫杉烷类治疗的乳腺癌患者。参与者先通过人工智能在线平台进行神经认知初筛，从中选出18名低分者与19名匹配对照者进行面对面认知测试及脑部成像。化疗组多人显示大脑特定区域出现炎症变化及萎缩，与阿尔茨海默病典型改变相似。病因可能多元，鉴于该群体生存获益显著，明确竞争性病因（年龄、非化疗药物、细胞毒药物类型）及精确长期认知影响对肿瘤学至关重要。

预防研究

美国POINTER临床试验今年发布，旨在预防高风险老年人群的年龄相关认知衰退。该试验对比结构化干预（运动、营养、认知支持、社交活动）与非结构化自助支持项目（发表于《美国医学会杂志》网络版，2025年7月28日）。结构化干预组较自助组在延缓年龄相关衰退方面取得统计学显著改善。

另有一项美国营养补充援助研究显示：参与者相比未参与者“认知障碍衰退更缓慢”。不出所料，五项针对高血压、胆固醇异常及糖尿病的早期治疗研究均表明此类干预可减缓认知衰退。

新研究还证实：步行及生活方式活动对携带APOE-e4基因变异者降低认知衰退发生率及速度有益。

新疗法进展

多项临床试验正在评估新药，包括抗淀粉样蛋白药物lecanemab和donanemab。本届会议报告了患者使用这些药物的安全性评估及基于满意度的访谈结果。

Exidavnemab（Bioarctic公司）：新型抗淀粉样蛋白药物，或对帕金森病有效，正进入二期研究。

Lecanemab：需皮下注射维持，已获批用于轻度认知障碍患者的阿尔茨海默病治疗（加拿大尚未批准）。中重度患者研究尚未启动。卫材公司正开展多项针对临床正常但脑内淀粉样蛋白水平中高者的lecanemab研究。

然而，《柳叶刀》2024年12月社论指出需“抑制lecanemab的过度炒作与期待”，认为现有研究结果“临床意义有限”。该社论聚焦认知测试工具CDR-SB，指出lecanemab的总体影响仅为“18分制量表上的0.45分差异”，而0.98至1.63分差异才可能对轻度认知障碍或早期患者日常生活产生实质改善。社论强调“lecanemab是否如部分人宣称的革命性突破仍有待验证”。

英国去年基于疗效证据批准lecanemab，类似药物donanemab也显示可减缓记忆思维衰退。两者虽获英国药品和保健品管理局（MHRA）批准，但因效益微弱被国家医疗服务体系（NHS）拒用。

国际会议新数据表明：该药对tau蛋白水平低者（阿尔茨海默病进展中可能升高的蛋白）效果最佳。Clarity AD试验（1795名患者的双盲安慰剂对照研究）证实lecanemab可结合可溶性β淀粉样蛋白原纤维。APOE-e4阳性患者更易出现淀粉样蛋白相关影像学异常。

新长期数据显示：donanemab益处可能在停药后持续，部分lecanemab使用者认知获益维持达四年。早期使用lecanemab且tau水平低的患者中，超半数四年无衰退。

目前加拿大正审查lecanemab及类似药物，尚未完全批准，有待更新报告。

其他试验包括1600人的新药trontinemab研究。该药或成迄今最强效痴呆治疗药物，可减缓疾病进展并使病理标志物消退。18个月随访后，期待这些生物改变能促进记忆力改善。