芝加哥——阿斯利康正希望基于探索性循环肿瘤DNA清除数据，说服美国食品药品监督管理局(FDA)认可其选择性雌激素受体降解剂(SERD)卡米昔他特的疗效。
在周二举行的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上，该公司展示了III期SERENA-6试验的进一步分析结果，表明与继续使用标准芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂的患者相比，在分子进展时早期转换为卡米昔他特的患者更有可能清除总ctDNA。
然而，阿斯利康仍面临着对SERENA-6试验设计的批评，其中许多批评针对对照组设计。
在这项研究中，315名已接受至少六个月一线芳香化酶抑制剂和CDK4/6抑制剂治疗的激素受体(HR)阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者被随机分配到继续当前治疗或用卡米昔他特替代激素治疗的组别。
试验研究人员使用Guardant Health公司的Guardant360检测，每两到三个月对3000多名患者进行ctDNA中ESR1突变的筛查。那些具有ESR1突变(通常表示对芳香化酶抑制剂等内分泌治疗产生耐药性)且没有影像学进展的患者有资格参加研究。
研究人员去年在ASCO报告称，在ESR1突变出现后，使用卡米昔他特替代芳香化酶抑制剂，与继续使用激素治疗-CDK4/6抑制剂组合相比，可额外增加中位6.8个月的无进展生存期。
在中期分析中，卡米昔他特组的中位无进展生存期为16个月，对照组为9.2个月，这意味着与继续使用激素治疗的患者相比，转换为SERD的患者疾病进展或死亡风险降低了56%。使用卡米昔他特的患者在健康状况恶化前的生存时间也是对照组的三倍多，生活质量也更好，中位数分别为21个月和6.4个月。
然而，这些数据并未给四月份的FDA咨询委员会留下深刻印象。FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)的大多数专家表示，由于SERENA-6试验没有包括在影像学进展时才接受卡米昔他特的队列，且分析时总生存期数据尚不成熟，他们不确定在影像学扫描可见之前，在分子进展时早期将患者转换为SERD能在多大程度上使他们受益。
在ASCO会议上，研究人员展示了更新的无进展生存期和无进展生存期2(PFS2)分析结果，与之前分享的数据基本一致。中位无进展生存期提高了7.6个月，但风险比略有下降，这意味着疾病进展或死亡风险降低了55%。去年，卡米昔他特组中位无进展生存期提高6.8个月，对应疾病进展或死亡风险降低56%。
无进展生存期2(PFS2)——衡量从患者随机分配到治疗到他们进展、接受另一种治疗并第二次进展或死亡的时间——在卡米昔他特组为25.7个月，对照组为19.1个月。阿斯利康已将这些PFS2数据提交FDA，并在咨询委员会前进行了讨论。
尽管该公司坚持认为这些数据反映了卡米昔他特的持续疗效，使一些患者能够继续基于内分泌的治疗并延迟化疗，但咨询委员会会议上的FDA审评人员表示，他们不会接受PFS2作为隔离转换为卡米昔他特效果的终点指标，因为它同时包含了患者被随机分配到的治疗效果以及任何后续治疗的效果。
曾在FDA ODAC任职、现任分子诊断公司Caris Life Sciences首席医学官的乳腺癌专家George Sledge告诉《精准医学在线》，更新后的SERENA-6分析并没有从根本上改变他对该研究的看法。"当我与我的乳腺癌同行交谈时，他们对这项试验的看法确实很复杂，"他说，许多人正在等待总生存期数据的成熟。
与此同时，在大西洋彼岸，欧洲药品管理局人用药品委员会(EMA CHMP)上月已推荐在此适应症中批准卡米昔他特。这种基于ctDNA的组合疗法已在沙特阿拉伯和阿联酋获得批准。
尽管在美国遭遇了负面的ODAC审查，阿斯利康并未放弃，仍坚持支持SERENA-6试验。该公司还向FDA提供了来自SERENA-6试验的ctDNA清除率的额外数据，希望监管机构能基于这一替代终点指标，认可卡米昔他特改善生存的能力。上周，FDA推迟了对卡米昔他特申请的决定日期，以便审查这些分析。
Institut Curie和巴黎萨克雷大学凡尔赛的肿瘤学家François-Clément Bidard表示，这项着眼于总体肿瘤负荷的ctDNA探索性分析"最近才由与监管机构的讨论触发"，他在会议上展示了这一分析。
阿斯利康主张早期给予卡米昔他特的理由是，在患者已经对芳香化酶抑制剂产生耐药后，针对ESR1突变的治疗效果有限。在四月份向咨询委员会所做的报告中，威尔康奈尔医学与纽约长老会医院England Institute of Precision Medicine的科学主任Massimo Cristofanilli展示了其他口服SERDs的试验数据，包括Menarini公司的Orserdu(依拉昔坦)和礼来公司的Inluriyo(伊慕昔坦)，在这些试验中，ESR1突变患者通常在六个月内就会进展。
在ASCO会议上，Bidard报告称，早期转换为卡米昔他特可在八周后将总ctDNA中位降低99%，而芳香化酶抑制剂组的患者则看到64%的增加。根据Guardant提供的数据，卡米昔他特组51%的患者在四周或八周后实现了总ctDNA清除，而芳香化酶抑制剂组仅为1.9%。
Bidard指出，在MONALEESA-3和其他plasmaMATCH乳腺癌研究中，血液中肿瘤DNA片段的清除与更长的无进展生存期和总生存期相关。他说，血液中循环的ESR1突变并不是"孤立的分子事件"，最终会与总ctDNA增加和疾病进展相关。
Bidard表示，在一项汇集SERENA-6试验两组数据的探索性分析中，总ctDNA清除代表与剩余循环肿瘤DNA患者相比，死亡风险降低了61%。
然而，许多肿瘤学家对夸大ctDNA清除的重要性持谨慎态度。Sledge表示，SERENA-6证明了卡米昔他特是一种有效的药物，但ctDNA清除是否能作为总生存期的替代终点是一个"更广泛的问题"，"很难说这有什么意义"。
在ASCO上讨论SERENA-6数据的梅奥诊所肿瘤学家Matthew Goetz并不信服，他表示与在影像学进展时相比，早期转换为SERD的益处"尚未明确"。
Goetz表示，正如罗氏persevERA试验中一线giredestrant未能改善结果所证明的那样，需要更好的方法来决定何时在HR阳性转移性乳腺癌中升级内分泌治疗。
但他对SERENA-6的试验设计提出了异议。Goetz说："它测试了两个实验性问题"，既是一种新药，也是一种使用ctDNA检测的治疗转换策略。"该研究从未设计用来确定这种新策略——早期引入药物，是否会在长期效益上优于目前的策略"，即在影像学进展时改变治疗。
Goetz表示，这使得医生难以确定ctDNA转换策略是否一定比等待影像学进展更好，表达了与FDA审评人员和ODAC会议上的独立专家类似的担忧。在转移性环境中，他还对对照组患者在进展后未被提供已被证明有效的卡米昔他特这一事实提出了异议。
Goetz说："解决研究设计问题的时间不是在这里的讲台上，而是在开始阶段。监管机构和制药公司必须在研究启动前达成一致。"
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