微小RNA（miRNA）和肠道微生物组是人类健康的关键调节因素，越来越多的证据表明它们在慢性疾病中存在复杂的双向互动。miRNA通过影响基因表达可以调节肠道微生物组的组成和功能，从而影响代谢和免疫过程。相反，微生物组可以影响宿主miRNA的表达，进而影响炎症途径和疾病易感性。这篇系统综述专门研究了2020年至2024年期间仅涉及人类受试者的研究，这些研究严格遵循了纳入和排除标准。研究包括了miRNA与肠道微生物组在胃肠疾病、肥胖、自身免疫性疾病、认知和神经退行性疾病以及自闭症背景下的互动。为了确保对人类病理生理学有强烈的转化关注，本研究排除了体外、体内和计算机模拟分析。
值得注意的是，miRNA在患者中稳定且丰富，正成为微生物组驱动炎症的有前途的生物标志物。该系统综述概述了miRNA对其调控细菌菌株的影响及其与特定疾病的相关性。它还探讨了治疗进展和基于miRNA疗法的潜力，以恢复微生物平衡并减少炎症。
关键词：miRNA、肠道微生物组、炎症性肠病（IBD）、克罗恩病（CD）、阿尔茨海默病（AD）、重度抑郁症（MDD）、心血管疾病
引言
微小RNA（miRNA）是一种短的非编码RNA（约22个核苷酸），作为转录后基因表达的调节因子发挥作用。它们通过结合mRNA的3'非翻译区（UTR）导致mRNA降解或翻译抑制。这种精细调节影响广泛的生物过程，包括细胞分化、增殖和凋亡。最近的研究表明，miRNA和肠道微生物组在肠上皮细胞内相互作用，影响关键信号通路并调节基因表达。肠道微生物组与宿主之间共生关系的破坏已被认为与多种人类疾病有关，包括癌症、自身免疫疾病、2型糖尿病和心血管疾病。
遗传和表观遗传改变的特定miRNA与疾病发展相关，在近年来，基于miRNA的疗法显示出治疗各种疾病的潜力。此外，越来越多的证据强调了miRNA在调节宿主对致病感染反应中的关键作用。肠道微生物组是一个复杂的生态系统，由消化道内的数万亿细菌和其他微生物组成，包括六个主要的厌氧细菌群：普雷沃氏菌、脆弱拟杆菌群、阿托波姆菌群、双歧杆菌、克雷伯氏菌属、梭状芽孢杆菌属。此外，五个潜在的致病菌群，如假单胞菌、葡萄球菌、肠球菌、肠杆菌科和产气荚膜梭菌也是这个复杂群落的一部分。微生物组可能还含有八种类型的乳酸菌，包括L. sakei群、L. reuteri群、L. ruminis群、L. plantarum群、L. casei群、L. fermentum、L. brevis和L. gasseri群。
微生物平衡的改变（即失调）与神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病、重度抑郁症和自闭症。在胃肠道癌症中，miRNA和肠道微生物群相互作用以影响肿瘤发生、免疫逃逸和炎症。miRNA可以作为致癌基因或抑癌基因，调节参与癌症进展的基因表达。失调进一步加剧这些过程，通过产生促炎代谢产物和改变局部免疫反应。除了癌症，失调还与肠易激综合征和便秘有关，其中微生物失衡扰乱了肠道运动和屏障功能。miRNA-微生物组轴在代谢和系统性疾病中也起着至关重要的作用。在2型糖尿病和肥胖中，失调的miRNA表达影响血糖稳态和脂肪细胞分化，而微生物组的变化则有助于低级别全身性炎症和胰岛素抵抗。神经退行性和认知障碍，包括阿尔茨海默病、轻度认知障碍、重度抑郁症和自闭症谱系障碍，代表了理解miRNA-微生物组-疾病轴的另一个前沿。微生物失调和miRNA表达改变可以扰乱肠-脑轴，导致神经炎症和认知能力下降。新兴证据表明，针对微生物组的干预措施可能对这些状况有希望。这将有助于了解miRNA和微生物组如何影响疾病进展的机制途径。此外，研究其在诊断中的作用可能会揭示可用于早期疾病检测的miRNA谱型或微生物组特征。此外，针对miRNA或调节肠道微生物组的治疗策略可能会为治疗一系列疾病提供新的途径。
材料与方法
在这篇系统综述中，我们旨在检查miRNA和肠道微生物组之间的互动，重点在于它们的双向影响及在人类疾病发病机制中的作用。为了确保全面和无偏见的方法，我们在PubMed和Scopus数据库中进行了系统搜索。我们在PubMed和Scopus数据库中独立搜索了以下查询：（microRNA OR miRNA）AND（gut microbiota OR intestinal microbiome）AND（interaction OR association）NOT review NOT in vivo NOT in vitro。搜索限制在2020年至2024年之间发表的文章，以确保包含最新的发现。PubMed的搜索结果为431条记录，而在Scopus中确定了217篇文章。应用过滤器以排除综述、体内和体外研究后——鉴于人体研究中微生物组的变异性和生物利用度——数据集分别减少到300和171篇文章。在初步筛选阶段，133篇PubMed文章和95篇Scopus文章被归类为综述，另有81篇PubMed文章和43篇Scopus文章侧重于体外或体内模型。这剩下167篇PubMed文章和76篇Scopus文章进行进一步评估。在资格评估阶段，详细审查了来自PubMed的86篇文章和来自Scopus的33篇文章。排除标准包括缺乏开放访问（4篇文章）、仅依赖于计算机模拟分析（23篇文章）、不符合纳入标准（20篇文章）、跨数据库重复（30篇文章）或涉及本综述范围之外的疾病（17篇文章）。最终，25项研究被纳入最终分析，所有研究都集中于患者，并探讨了miRNA-微生物组轴在疾病机制背景下的作用。选择过程遵循系统评价和Meta分析报告项目（PRISMA）指南，如图1所示。这一严谨的方法确保了只包括专门针对人类受试者的研究所涵盖的机制，即miRNA如何调节肠道微生物组及其反向作用。
肠道微生物组与miRNA在胃肠道疾病中的相互作用
微小RNA（miRNA）已被证明在广泛的生理和病理过程中发挥重要作用。越来越多的证据表明，肠道微生物组的失衡和miRNA表达水平的改变与多种人类疾病的发作和进展密切相关。这两个因素都可以触发多种疾病，并被确定为有前景的生物标志物，尤其是在2型糖尿病等条件下。几项研究表明，肠道微生物组与miRNA在调节宿主生理和免疫过程中相互作用。miRNA可以通过调节免疫反应和影响微生物组成来介导肠道微生物组与宿主之间的对话。值得注意的是，miRNA可以直接靶向细菌基因，从而调节细菌群落并作为肠道病理学中微生物波动的标志。这种双向关系突出了宿主miRNA网络与肠道微生物组之间动态的相互作用，特别是在慢性疾病背景下。尽管miRNA在异常肠道炎症和疾病复发（如克罗恩病）中的作用尚不明确，但新兴证据强调了它们协调免疫和微生物动力的能力。例如，通过整体分析回肠微生物组组成、循环游离脂肪酸（FFAs）和miRNA，研究人员开始解开克罗恩病中微生物和炎症因素之间的相互对话，比较健康和病理组织。本节探讨了miRNA通过其上调或下调如何调节免疫反应和微生物组组成，最终塑造疾病进展。表1提供了涉及的具体miRNA、其调控作用及其与特定疾病和微生物特征的关联的综合概述。
克罗恩病
微小RNA（miRNA）与肠道微生物组之间的复杂关系已成为理解胃肠道疾病机制的焦点，特别是在炎症性疾病如克罗恩病中。在克罗恩病（CD）中，肠道微生物组表现出与miRNA调节密切相关的独特微生物特征。最近的研究确定了七种在克罗恩病病理发生中起关键作用的细菌，包括德夫利维塔莱拉菌、热金属菌、罗斯伯里肠道菌、多拉菌株AGR2135、大肠杆菌、志贺菌和沙门氏菌。这些细菌的组成受miRNA表达的调节，反过来又影响肠道炎症和疾病进展。例如，在克罗恩病中下调的miRNA，如miR-146a和miR-21，在调节免疫反应和调节性T细胞（Tregs）功能中至关重要。miR-146a的下调损害免疫耐受，促进炎症并减少有益细菌（如短链脂肪酸生产者R. intestinalis）的数量，增加致病菌如大肠杆菌的数量。
胃肠道疾病
miRNA在广泛的生理和病理过程中发挥着关键作用。越来越多的证据表明，肠道微生物组的失衡和miRNA表达水平的改变与多种人类疾病的发作和进展密切相关。两者都可以作为多种疾病的触发因素，并被确定为有前景的生物标志物，尤其是在2型糖尿病等条件下。几项研究表明，肠道微生物组与miRNA在调节宿主生理和免疫过程中相互作用。miRNA可以通过调节免疫反应和影响微生物组成来介导肠道微生物组与宿主之间的对话。值得注意的是，miRNA可以直接靶向细菌基因，从而调节细菌群落并作为肠道病理学中微生物波动的标志。这种双向关系突出了宿主miRNA网络与肠道微生物组之间的动态相互作用，特别是在慢性疾病背景下。尽管miRNA在异常肠道炎症和疾病复发（如克罗恩病）中的作用尚不明确，但新兴证据强调了它们协调免疫和微生物动力的能力。例如，通过整体分析回肠微生物组组成、循环游离脂肪酸（FFAs）和miRNA，研究人员开始解开克罗恩病中微生物和炎症因素之间的相互对话，比较健康和病理组织。本节探讨了miRNA通过其上调或下调如何调节免疫反应和微生物组组成，最终塑造疾病进展。表1提供了涉及的具体miRNA、其调控作用及其与特定疾病和微生物特征的关联的综合概述。
乙型肝炎病毒感染与糖尿病中的miRNA调节
乙型肝炎病毒（HBV）感染已被证明会引发肠道微生物组失衡，在糖尿病的发展中可能起到一定作用。HBV感染的肠道失调特征表现为有益菌属如乳酸菌、双歧杆菌和脆弱拟杆菌的减少。这种失衡与miR-192-5p水平升高相关，后者通过与其3'非翻译区（UTR）结合抑制胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的合成，从而损害葡萄糖代谢并加重糖尿病症状。此外，miR-192诱导的GLP-1抑制形成了一个反馈环，持续破坏肠道微生物组平衡和系统性炎症，进一步加速疾病进展。这些细菌，如均匀拟杆菌，与循环miR-122-5p水平呈负相关，表明存在一种互惠的调节机制。miR-122-5p通过靶向参与糖异生和糖酵解途径（如葡萄糖-6-磷酸酶（G6PC）、磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK）和葡萄糖转运蛋白2（GLUT2））的基因，影响葡萄糖代谢。这种调控作用将miR-122-5p与胰岛素抵抗和葡萄糖稳态受损联系起来，突出其作为2型糖尿病治疗靶点的潜力。此外，生物信息学分析表明，均匀拟杆菌和Phascolarctobacterium faecium可能通过其代谢途径（包括丁酸盐生产和多酚代谢）增强胰岛素敏感性并减少炎症。它们在2型糖尿病患者中的减少凸显了维持微生物多样性以对抗miR-122-5p失调的病理效应的重要性。这些发现强调了HBV诱导的失调、miRNA调节和代谢功能障碍之间的复杂相互作用。尽管miR-192参与GLP-1抑制和系统性炎症，miR-122-5p调节葡萄糖稳态的关键代谢途径。肠道微生物组和miRNA表达之间的双向关系揭示了旨在恢复微生物组平衡并针对miRNA介导的调控网络的新治疗干预途径。
结论
本综述强调了肠道微生物组和miRNA在多种人类疾病中的复杂相互作用，包括胃肠道疾病、自身免疫疾病、神经退行性疾病和心理健康障碍。这种双向影响代表了精准医学的一个变革领域，为创新的诊断和治疗方法提供了机会。尽管取得了这些进展，当前研究仍面临显著局限，如方法学差异、临床转化挑战和针对miRNA疗法的靶向递送机制困难。伦理考虑也出现了，关于脱靶效应、微生物失衡以及微生物组变化的潜在代际影响等问题。解决这些问题需要强大的伦理框架，强调透明度、知情同意和长期监测。此外，监管批准框架必须包括严格的临床前验证、分阶段临床试验和上市后监测，以确保安全性和有效性。未来的研究应着重阐明miRNA-微生物组相互作用的分子机制，鉴定生物标志物，并开发创新的治疗递送系统，如工程益生菌或纳米颗粒载体，以调节基因表达并恢复微生物平衡。整合分子、遗传和微生物组数据的个性化医疗方法将是应对这些挑战并推进精准治疗的关键。通过连接这些新兴见解与未来的治疗方案，肠道微生物组调节与miRNA靶向策略的整合代表了改善心血管结局的有希望的前沿。对这些复杂相互作用的认识强调了多学科方法的必要性，以揭示新的诊断和干预措施。
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