摘要 - 迈阿密大学米勒医学院Lluis Morey博士领导的一项发表在《Molecular Cell》上的研究揭示了关键表观遗传调控因子的突变如何破坏早期大脑发育，从而导致认知障碍、焦虑和社交缺陷。
- 神经发育障碍目前影响着美国约六分之一的儿童，但即使通过基因检测，关于这些突变在发育中的大脑中具体作用的信息仍然很少。
- 通过精确展示多梳系统突变如何扰乱产生健康神经元和功能性大脑的事件序列，Morey博士的工作为解释基因检测中发现的罕见变异提供了一个框架。
迈阿密大学米勒医学院Lluis Morey博士领导的一项新发表在《Molecular Cell》上的研究揭示了关键表观遗传调控因子的罕见突变如何破坏早期大脑发育，从而导致认知障碍、焦虑和社交缺陷。
Morey博士与米勒医学院的同事Ramiro Verdun博士、Ramin Shiekhattar博士和Katherina Walz博士以及一个国际研究团队合作，提供了迄今为止关于多梳系统紊乱如何导致神经发育障碍的最清晰解释之一。研究团队利用先进的干细胞模型、染色质图谱技术和基因工程预临床模型，揭示了RNF2基因中的单点突变如何在出生前很久就重塑大脑的发育轨迹。
Morey博士表示："我们的研究发现揭示了一种对神经发育完整性和大脑功能至关重要的新型表观遗传机制，并展示了多梳基因突变如何导致神经发育障碍。这项研究强调了RNF2突变在推进我们对智力障碍理解方面的重要作用。"Morey博士是米勒医学院Dr. John T. Macdonald基金会人类遗传学系的副教授，也是这项研究的资深作者。
这项研究建立在Morey博士多年的基础工作之上，他利用实验和计算技术来确定信号通路、转录因子和染色质调控因子如何影响致癌过程，并研究编码对人类正常发育至关重要的多梳蛋白的基因突变。
基因突变的后果
神经发育障碍目前影响着美国约六分之一的儿童。然而，对许多家庭来说，即使通过基因检测，关于这些突变在发育中的大脑中实际作用的信息仍然很少。Morey博士的研究通过剖析RING1和RNF2两种基因突变的分子和细胞后果，帮助填补了这一空白。这两种基因编码多梳抑制复合物1（PRC1）的核心成分，该复合物负责在适当的时间开启或关闭发育基因。
研究团队在严重智力障碍患者中发现了RING1和RNF2的几个先前未知的突变。通过分析大型遗传数据库，他们确定了可能破坏PRC1在细胞中功能的罕见变异。许多变异发生在蛋白质的重要进化保守区域，表明它们可能干扰PRC1在不同物种中的结构或活性，导致异常的基因调控、受损的大脑发育以及相关的认知和行为症状。
聚焦RNF2突变
在本研究中，Morey博士的研究团队创建了预临床模型来研究RNF2-R70H，这是一种他们预测并证实会干扰PRC1功能的突变。这些模型包含携带一个RNF2突变拷贝的胚胎干细胞。这些干细胞使研究人员能够追踪细胞神经发育的最早时刻。
Morey博士表示："这些发现为开发改善大脑功能并减少由基因突变引起的焦虑和社交缺陷的策略铺平了道路。"
研究人员发现，R70H突变破坏了PRC1复合物之间的平衡，导致突变蛋白与某些PRC1复合物结合，同时取代其他复合物。这种转变改变了关键化学标记的位置，而这些标记通常是调节神经发育基因开启时间所必需的。没有这些抑制性标记的适当平衡，驱动神经分化遗传程序就会混乱。
神经发育受阻
当突变干细胞被引导形成对大脑发育至关重要的自我更新神经前体细胞（NPCs）时，它们无法产生健康的神经元。相反，突变的NPCs催化了阻止健康脑细胞发育的变化。即使实验性地重新开启Wnt细胞信号通路也无法挽救神经元发育，这表明这种错误的发育路线发生得早且变得不可逆转。
Morey博士表示："这些发现表明，多梳基因中的单点突变足以重写生成功能性神经元所需的转录电路，并为开发恢复表观遗传程序以改善大脑功能和减少由基因突变引起的焦虑和社交缺陷的策略铺平了道路。"
大脑中发生了什么
研究团队随后设计了携带RNF2-R70H突变的预临床模型。携带两个突变拷贝的模型无法存活，突显了RNF2在发育中的重要作用。但那些只有一个突变拷贝的模型（模拟患者的情况）提供了对大脑结构和行为的更深入了解。
这些模型显示：
- 支持记忆和情绪调节的神经回路发生变化
- 内侧前额叶皮层关键区域的神经元密度降低
- 异常的社交行为，包括社交性降低和社交新奇性识别受损
- 焦虑增加
对成年大脑的单细胞分析显示，许多神经细胞仍处于未成熟状态，而神经胶质细胞和炎症细胞类型则过度表达。此外，这些突变细胞中的染色质比正常更紧密，限制了对大脑细胞成熟所需基因的获取。
鉴于这些发现，该研究为多梳突变如何导致与焦虑相关的行为和社交困难提供了新的见解。受损的PRC1功能导致神经元结构改变，削弱了前额叶皮层和海马体等关键大脑区域的通信。这些分子和结构变化转化为社交性降低、社交新奇性识别能力差以及焦虑样行为增加。
展望未来
通过精确展示多梳突变如何扰乱产生健康神经元和功能性大脑的事件序列，Morey博士的工作为解释基因检测中发现的罕见变异提供了一个框架。它还确定了潜在的治疗策略，重点是在关键发育窗口关闭前恢复适当的多梳平衡。
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