一项针对不适合移植的初诊多发性骨髓瘤(MM)患者的新疗法，将口服药物伊沙佐米与达雷妥尤单抗、低剂量来那度胺和地塞米松(Dara-RId)组合成四联疗法，显示出显著改善的耐受性，与其它四联疗法相比，中性粒细胞减少症和周围神经病变的发生率明显降低，最新研究表明。
在9月中旬于多伦多举行的国际骨髓瘤学会2025年年会上，波士顿麻省总医院癌症中心医学助理教授安德鲁·J·伊博士表示："Dara-RId提供了一种具有四药联合疗效的方案，同时利用口服伊沙佐米的便利性，为老年、不适合移植的初诊MM患者最大限度地降低了周围神经病变的风险。"
对于初诊多发性骨髓瘤患者，当年龄或虚弱导致对治疗毒性的耐受性降低时，他们通常不适合进行移植。尽管近期的四联疗法在无进展生存期方面显示出令人鼓舞的改善，但一些患者仍然没有反应。
为了探索一种潜在改进的四联治疗方案，伊及其同事进行了多中心2期Alliance Foundation Trial 41研究，该研究对先前的方案进行了一些关键修改，包括将来那度胺的剂量从25毫克减少到15毫克，并用口服伊沙佐米替代蛋白酶体抑制剂硼替佐米。
伊解释说，伊沙佐米的加入提供了几个关键优势，包括口服制剂立即更加患者友好——患者不必经常来诊所接受这种治疗，"而且，作为一种口服药物，它也允许延长治疗时间。"
此外，与常用的硼替佐米相比，伊沙佐米发生周围神经病变的风险显著降低。
"这对于可能更容易跌倒的老年、虚弱患者尤其有意义，"他强调道。
在这项研究中，2020年10月至2023年12月期间，美国七个研究点共招募了79名不适合或推迟移植的初诊多发性骨髓瘤患者。
所有患者均接受了12个周期的诱导治疗：第1-21天皮下注射达雷妥尤单抗1800毫克和口服来那度胺15毫克；第1、8、15天口服伊沙佐米4毫克；以及每周一次的地塞米松。每个周期为28天。
完成12个周期后，根据先前的随机化结果，患者接受Dara-RId或来那度胺的维持治疗，最长可达2年，维持期间来那度胺减至10毫克，伊沙佐米减至3毫克。
患者的中位年龄为74岁，近一半(45.6%)年龄在75岁或以上；59%为女性；83.5%为白人。约40%的患者被认为虚弱。
基线时，41.8%的患者为国际分期系统(ISS) I期癌症，35.4%为II期，22.8%为III期，37%的患者存在III期和/或高风险荧光原位杂交(FISH)定义的高风险特征。
在诱导治疗期间的结果方面，客观缓解率为92.4%，部分缓解率为22.8%。非常好的部分缓解发生率为46.8%，完全缓解率为15.2%，严格完全缓解率为7.6%。
完成12个周期的Dara-RId治疗后，无进展生存率为92%，总生存率为93.6%。
根据试验定义，标准风险患者和高风险患者的结局相似。
年龄较大是结局较差的关键因素？
值得注意的是，根据简化虚弱评分，不被视为虚弱的患者12个月无进展生存率为95.4%，而虚弱患者的这一比例为87.2%。
同样，80岁以下非虚弱患者的无进展生存率(95.4%)高于80岁以上患者(全部按定义为虚弱；72.7%)。
伊表示："虚弱患者往往早期出现疾病进展，尽管80岁以上年龄可能对诱导治疗结局更为重要。"
该方案的不良事件通常与其他四联疗法观察到的相似，3级或更高级别中性粒细胞减少症发生在16.5%的患者中，感染发生在11.4%的患者中，贫血发生在10.1%的患者中。
此外，没有报告3级或更高级别的神经病变(1级，15%；2级，14%)。
值得注意的是，没有报告与治疗相关的死亡，61名患者进入维持治疗，7名患者因诱导期间的不良事件停止治疗。
与其他四联试验的改进
正如预期的那样，与非虚弱患者相比，虚弱患者对来那度胺和伊沙佐米的剂量减少更为频繁；然而，伊表示，总体耐受性令人鼓舞。
"应该强调的是，与其他方案相比，我们的耐受性有所改善，"他指出。
"特别是，我们研究中3级中性粒细胞减少症的发生率约为17%，明显低于我们听说的其他方案，我认为这可能是由于研究中使用了较低剂量的来那度胺。此外，使用伊沙佐米显著降低了周围神经病变的发生率，包括所有级别的神经病变，尤其是3级或更高级别的神经病变。"
伊指出："任何神经病变都是需要避免的不良事件，特别是对于我们更容易跌倒的老年虚弱患者。"
具体而言，本研究中3级或更高级别中性粒细胞减少症的发生率(16.5%)在Dara-VRd CEPHEUS和Dara-Rd MAIA四联试验中分别为44.2%和50%。
本试验中任何级别或3级及以上周围神经病变的发生率分别为29%和0%，而在CEPHEUS试验中分别为61.9%和11.2%。
在研究发表前，加拿大安大略省汉密尔顿麦克马斯特大学Juravinski癌症中心的骨髓瘤专家希拉·米安博士表示，改善不适合移植患者的结局和耐受性是一个关键挑战。
"我们知道，不适合移植的多发性骨髓瘤患者占新诊断骨髓瘤患者的很大比例，这是一个异质性患者群体，其结局受到虚弱谱系的影响——即使使用新型疗法，"她说。
尽管"近年来取得了巨大进展"，使患者寿命延长，但米安表示："对于不适合移植的新诊断MM患者的下一个新治疗方法，关键问题是：我们能否在降低毒性的同时，获得相同或更好的疗效，以及减轻治疗负担？"
在会议概述中进一步评论该试验时，德国海德堡大学医院和德国癌症研究中心海德堡骨髓瘤中心医学教授兼主任马克·S·拉布博士指出了关于虚弱和年龄的关键发现。
拉布说："我认为有趣的是，最初看起来在这个患者群体中，虚弱患者实际上没有非虚弱患者表现得好；然而，当他们更仔细地观察时，实际上是80岁以上的患者与其他80岁以下的虚弱患者相比表现不佳。"
"因此，在设计考虑特定患者群体(如虚弱患者)的未来试验时，这可能是一个需要牢记的重要信息。"
伊指出，这些发现代表早期初步数据。维持治疗组的进一步研究结果以及通过微小残留病评估的反应深度尚待确定。
该研究由Alliance Foundation Trials、百时美施贵宝(BMS)、强生和武田制药资助。伊博士报告与艾伯维、Adaptive Biotechnologies、安进、BMS、Celgene、葛兰素史克、杨森、Karyopharm、Oncopeptides、辉瑞、Prothena、再生元、赛诺菲、Sebia和武田制药有合作关系。米安博士披露与BMS、武田、强生、安进、赛诺菲、Forus、葛兰素史克和辉瑞有合作关系。拉布博士报告与BMS、安进、葛兰素史克、杨森、赛诺菲、辉瑞、艾伯维、Oncopeptides和武田制药有合作关系。
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