胰腺导管腺癌是最具侵袭性的癌症之一，常被描述为免疫学上"冷"的，因为它引发的免疫反应微弱。多年来，科学家们知道高水平的MYC蛋白驱动肿瘤生长，但这些快速生长的肿瘤如何避免免疫检测仍不清楚。
现在，由维尔茨堡大学研究人员领导的国际团队，与麻省理工学院和维尔茨堡大学医院合作，发现了一个分子"隐形开关"。根据2026年1月22日发表在《细胞》杂志上的研究，MYC可以将其在DNA结合中的知名角色转向抑制先天免疫信号的另一个功能。
MYC在细胞应激下从DNA转向RNA结合
MYC长期以来被认为是失控细胞分裂的核心驱动因子。它与MAX形成复合物并结合到基因组各处的启动子和增强子上，重塑肿瘤中的基因表达。然而，新研究表明，MYC并不总是锚定在DNA上。
作者指出，当转录受到干扰且内含子RNA积累时，MYC会从DNA全局性地重新定位到新生RNA上。在这种RNA结合状态下，MYC在双链RNA和称为R环的结构周围形成多聚体（密集的分子簇），R环包含RNA-DNA杂交体。
研究证明，MYC包含四个RNA结合区域，标记为RBRI至RBRIV。其中一个区域，RBRIII，被证明至关重要。它促进MYC多聚化，并使核外切体（一种RNA降解复合物）招募到异常RNA结构积累的位点。重要的是，这种RNA结合功能在机制上不同于MYC的转录激活作用。
在警报响起前沉默免疫信号
在正常情况下，源自R环的RNA-DNA杂交体可以激活先天免疫通路。这些杂交体被模式识别受体Toll样受体3识别，进而激活激酶TANK结合激酶1，触发下游免疫信号。
研究人员发现，MYC通过其RBRIII结构域抑制这一警报系统。通过招募核外切体降解与R环相关的RNA，MYC限制了RNA-DNA杂交体的积累，并防止Toll样受体3和TANK结合激酶1的激活。
研究显示，表达无法通过RBRIII结合RNA的突变MYC蛋白的胰腺肿瘤细胞，未能抑制TANK结合激酶1的自磷酸化（TANK结合激酶1激活的标志）。虽然野生型MYC和突变体都在培养细胞中刺激了增殖，但只有野生型蛋白抑制了与先天免疫信号相关的基因集，包括NF-κB和干扰素相关通路。
这一差异在体内实验中更为明显。在使用胰腺KPC细胞的原位小鼠模型中，表达正常MYC的肿瘤在28天内增大了24倍。相比之下，表达RBRIII突变体的肿瘤在同一时期缩小了94%——但仅在免疫系统健全的小鼠中。
肿瘤消退依赖于免疫识别
体内实验强调了一个关键点：MYC的RNA结合功能在培养中对增殖是可有可无的，但在免疫健全宿主中维持肿瘤生长是不可或缺的。
研究资深作者Martin Eilers表示，数据显示，一旦免疫系统能够识别肿瘤，它就能驱动肿瘤消退。删除或突变RBRIII结构域并未损害MYC结合启动子或激活经典MYC靶基因的能力。相反，它破坏了MYC抑制Toll样受体3上R环衍生RNA-DNA杂交体积累的能力。
进一步分析显示，表达RBRIII突变体的细胞在MYC结合基因内积累了更高水平的R环。这些RNA-DNA杂交体被加载到Toll样受体3上，导致TANK结合激酶1激活和下游免疫信号。作者提出，MYC的RNA结合是一种应激反应，通过防止免疫原性RNA物种触发先天防御，从而保护肿瘤免受免疫清除。
这一发现从机制层面将MYC的促生长功能与其免疫逃避角色分开。与其完全关闭MYC（由于其在正常细胞中的重要性，这已被证明很困难），研究结果表明，选择性靶向其RNA结合能力可能在不消除其转录活性的情况下使肿瘤暴露于免疫攻击。
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