嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）是一种有前景的癌症治疗方法，它们由患者的T细胞制成，并被重新编程以对抗癌症。CAR-T细胞疗法的一个限制是这些细胞能否存活足够长的时间来完全靶向整个肿瘤。
一旦注射回患者体内，CAR-T细胞在被肿瘤细胞激活后会迅速扩增，但最终会由于一种称为激活诱导细胞死亡的自然过程而死亡。
在《科学转化医学》杂志上发表的一项研究中，一个研究团队发现了一种方法，可以改变CAR-T细胞，使其部分避免激活诱导细胞死亡，从而使它们能够活得更长，更好地对抗肿瘤。
这项研究是对之前发表的研究的后续研究，在之前的研究中，他们发现IFNγ对于CAR-T细胞杀死实体瘤细胞是必要的，但对于血液癌则不是。
IFNγ是一种细胞因子，当CAR-T细胞（和正常T细胞）被激活时释放出来，引起炎症。如果释放过多的IFNγ，会导致患者出现毒性反应。因此，他们创建了不释放IFNγ的CAR-T细胞。
在血液癌中，这导致了炎症减少，而不影响CAR-T细胞杀伤肿瘤的能力。然而，在实体瘤中，不释放IFNγ的CAR-T细胞杀伤肿瘤细胞的效果较差。
在这两种情况下，不释放IFNγ的CAR-T细胞倾向于更多地扩增并存活更长时间——这两种特性都有利于CAR-T细胞的疗效。
在这项研究中，研究人员创建了仍然释放IFNγ（以保持其杀死实体瘤的能力）但继续扩增并存活更长时间的CAR-T细胞，就像它们没有释放IFNγ一样。
他们使用CRISPR/Cas9敲除了CAR-T细胞中的IFNγ受体（IFNγR）。没有这个受体，IFNγ就无法向CAR-T细胞发出信号。
研究人员使用健康捐赠者的T细胞制造了IFNγR敲除的CAR-T细胞，并在培养皿中检查了它们对癌细胞系的功能。
他们还将这些CAR-T细胞注射到带有肿瘤的小鼠体内，以在临床前模型中展示其增强的持久性和功能。
他们发现，敲除CAR-T细胞中的IFNγR增强了它们在培养皿和小鼠模型中的扩增、持久性和抗肿瘤活性，提高了它们的有效性和持久性。
无法响应IFNγ信号的CAR-T细胞在激活后经历较少的细胞死亡——即删除IFNγR阻止了CAR-T细胞停滞。
总体而言，这导致了CAR-T细胞在多种实体瘤模型中的有效性和扩增增加。
这些发现表明，敲除CAR-T细胞中的IFNγR将通过延长其生存时间和使其杀死更多的癌细胞来提高其针对任何肿瘤类型的疗效。
研究人员希望启动一项临床试验，将这些CAR-T细胞用于实体瘤患者，或者与公司合作，或者作为衍生项目进行。
马萨诸塞州综合医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任兼Paula J. O'Keeffe讲席教授Marcela Maus博士是该论文的资深作者。Stefanie Bailey博士、Hana Takei和Giulia Escobar博士是该论文的共同第一作者。
更多信息： Stefanie R. Bailey等人，《IFN-γ抵抗的CD28 CAR T细胞在多种小鼠肿瘤模型中表现出增强的生存、疗效和持久性》，《科学转化医学》（2025）。DOI: 10.1126/scitranslmed.adp8166
期刊信息： 《科学转化医学》
提供者：Mass General Brigham
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