一项新研究表明，抑制ST6Gal-I酶可以减少阿尔茨海默病中有毒斑块的堆积，其机制在于抑制了BACE1的表达——这一结果凸显了一个潜在的新治疗策略。
最近发表在《工程》杂志上的一项研究识别出了一种可能导致阿尔茨海默病进展的机制，重点关注了一种糖修饰酶——α2,6-唾液酸转移酶-I（ST6Gal-I）。研究人员表明，去除这种酶会下调BACE1（阿尔茨海默病病理学中的关键蛋白），并减少大脑中有害的β淀粉样蛋白42（Aβ42）斑块的生成。
阿尔茨海默病是一种神经退行性疾病，表现为记忆力丧失和认知能力下降。根据淀粉样蛋白假说，Aβ斑块在疾病进展中起着驱动作用。这些肽是在淀粉样前体蛋白（APP）被BACE1和γ分泌酶切割时产生的。尽管糖基化（即向蛋白质添加糖链的过程）已被关联到阿尔茨海默病，但由ST6Gal-I催化的α2,6-唾液酸化具体的影响在此之前一直未明。
ST6Gal-I与阿尔茨海默病进展相关
一个包括汕头大学医学院附属肿瘤医院和大连医科大学科学家在内的国际研究团队，调查了脑脊液（CSF）、阿尔茨海默病患者血清样本以及阿尔茨海默病模型小鼠中ST6Gal-I和α2,6-唾液酸化的水平。
他们发现，这些样本中ST6Gal-I表达和α2,6-唾液酸化水平均显著上调。这一观察结果表明，增加的唾液酸化可能与阿尔茨海默病相关的大脑变化存在联系。
基因编辑揭示治疗潜力
利用CRISPR/Cas9技术，研究人员生成了ST6Gal-I敲除大鼠（ST6Gal-I–/–）。这些动物表现出大脑中α2,6-唾液酸化和BACE1表达的减少。此外，在用东莨菪碱（一种诱发类似阿尔茨海默病症状的药物）处理后，这些大鼠的学习与记忆能力较野生型对照组有所改善。
行为评估测试（包括莫里斯水迷宫、筑巢实验和新物体识别测试）证实，ST6Gal-I敲除大鼠在接受东莨菪碱暴露后，认知障碍有所减轻。
细胞机制与斑块生成减少
在细胞研究中，研究人员在Neuro-2a神经母细胞瘤细胞中敲低了ST6Gal-I（ST6Gal-I-KD-N2a），发现BACE1表达下降。这是由于泛素化（一种标记蛋白质降解的细胞过程）增加所致。
结果表明，BACE1表达的减少导致了Aβ42生成的减少和细胞凋亡的减少，进一步确认了该酶在推动毒性斑块积累中的关键作用。
通向“糖医学”的光明前景
该研究确认了α2,6-唾液酸化和ST6Gal-I在阿尔茨海默病发展中的重要作用，为药物开发提供了一个新的治疗靶点。研究结果强调了α2,6-唾液酸化在阿尔茨海默病发展和进展中的重要性。
通过了解这一糖基化途径如何影响BACE1和Aβ42的生成，这项研究开辟了“糖医学”方法的新可能性——基于操纵蛋白质上的糖修饰来对抗阿尔茨海默病的治疗方法。
未来方向
作者建议，未来的研究应集中于剖析由α2,6-唾液酸化和ST6Gal-I调控的更广泛的分子网络。这可能会为减缓或逆转阿尔茨海默病患者的认知衰退带来新的治疗方法。未来的研究可能会进一步探索涉及的分子通路，并开发针对ST6Gal-I的治疗策略，以缓解与阿尔茨海默病相关的认知缺陷。
随着科学家们竞相寻找有效的阿尔茨海默病疗法，靶向糖基化可能成为抗击该疾病的最强目标。
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