阿尔茨海默病作为最常见的痴呆症形式之一，其传统治疗方法主要针对单一病理特征。然而，阿尔茨海默病是一种由多种紧密关联的过程驱动的多因素疾病，这使得单一靶点治疗策略本质上具有局限性。为应对这一挑战，韩国科学技术院(KAIST)研究人员提出了一种新策略，仅通过重新排列候选药物分子的结构位置（不改变其化学取代基）即可同时调控多种致病因素。
由化学系李美熙(Mi Hee Lim)教授领导的研究团队，与全南国立大学金敏根(Mingeun Kim)教授、韩国生物科学与生物技术研究所(KRIBB)李哲浩(Chul-Ho Lee)博士以及实验动物资源中心金炅心(Kyoung-Shim Kim)博士合作，从分子层面阐明了分子排列的细微差异（特别是位置异构）如何产生针对阿尔茨海默病的不同作用机制。
研究团队使用携带人类痴呆相关基因的阿尔茨海默病小鼠模型(APP/PS1)，证明了这些化合物在体内也能产生不同的治疗效果。他们的研究成果发表在《美国化学学会杂志》上。
阿尔茨海默病并非由单一原因引起。相反，包括β-淀粉样蛋白、金属离子和活性氧在内的多种病理因素相互协同作用，加剧疾病进展。特别是，金属离子与β-淀粉样蛋白结合，调节其聚集和毒性，同时促进活性氧的生成，进而加速神经元损伤。因此，有效控制阿尔茨海默病需要能够同时靶向多种相互关联病理过程的治疗策略。
位置异构体在治疗中的作用
研究人员专注于位置异构体，这些分子由相同的化学元素组成，但元素连接的位置不同。值得注意的是，分子位置的简单变化导致了对活性氧的反应性以及与β-淀粉样蛋白和金属结合的β-淀粉样蛋白相互作用的显著差异。
为了研究这些效应，研究团队比较了三种结构相似但功能基团位置不同的分子的反应性。他们的分析表明，即使是微小的结构重排也会导致抗氧化能力的显著差异，并通过不同机制对β-淀粉样蛋白和金属结合的β-淀粉样蛋白产生不同的调控模式，引起肽的化学修饰。
换句话说，这项研究表明，仅通过改变分子排列（而不改变分子组成），即可通过机制上不同的途径调控与阿尔茨海默病相关的病理因素。
动物模型中的治疗潜力
值得注意的是，一种能够同时调控活性氧、β-淀粉样蛋白和金属结合的β-淀粉样蛋白复合物的特定位置异构体在阿尔茨海默病小鼠模型中也显示出了治疗效果。在这些实验中，该化合物减少了对记忆至关重要的大脑区域海马体中的氧化应激，并减少了淀粉样斑块的积累，从而显著改善了记忆缺陷和认知障碍。
韩国科学技术院的李美熙(Mi Hee Lim)教授表示："这项研究表明，仅通过调整分子定位（而不改变分子的核心化学框架），即可同时靶向与阿尔茨海默病相关的多种病理因素。这些发现指向了一种新的治疗策略，可能实现对阿尔茨海默病等复杂多因素疾病的更精确控制。"
Publication details
Chanju Na(那灿主)等人，《位置异构调节针对痴呆症病理靶点的分子反应性和机制》，《美国化学学会杂志》(2025)。DOI: 10.1021/jacs.5c14323
期刊信息：《美国化学学会杂志》
由韩国科学技术院提供
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