摘要
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）最初是为了改善2型糖尿病（T2DM）患者的血糖控制而开发的，现已逐渐被认识到具有更广泛的代谢和心血管益处。本文讨论了GLP-1 RAs的作用机制，重点在于它们对心血管代谢的影响及关键临床试验中展示的心血管结局改善。无论是否患有T2DM，GLP-1 RAs均在冠状动脉疾病、心力衰竭、血压控制和房颤方面显示出益处，并在外周动脉疾病（PAD）中展现出新的潜在应用。目前，美国心脏病学会（ACC）、美国心脏协会（AHA）、欧洲心脏病学会（ESC）和美国糖尿病协会（ADA）已在临床指南中推荐使用GLP-1 RAs。随着这些药物在糖尿病和心血管疾病（CVD）或CVD风险因素患者中的应用日益广泛，临床医生需管理患者选择、剂量调整、特殊注意事项及副作用等实际问题。正在进行和未来的临床试验将进一步明确GLP-1 RAs在心血管领域的作用，扩展其治疗适应症，并巩固其在心血管护理中的地位。
引言
GLP-1 RAs是一类用于T2DM患者血糖控制的革命性疗法。GLP-1是一种肠促胰岛素激素，能够促进葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素释放、延缓胃排空，从而改善血糖控制并促进体重减轻。标志性试验已证实，GLP-1 RAs可显著降低T2DM和动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的主要不良心血管事件（MACE）。本综述旨在强调新兴证据，表明GLP-1 RAs在冠状动脉疾病（CAD）、心力衰竭（HF）、房颤（AF）和血压控制方面的益处，这些益处不仅限于T2DM患者，还扩展到PAD和T2DM患者。最后，本文描述了将GLP-1 RAs纳入现代心血管护理的实际考虑。
方法
我们在PubMed上检索了截至2025年3月之前发表的研究。检索词包括与药物相关的关键词——“GLP-1受体激动剂”、“GLP-1RA”、“双激动剂”和“胰高血糖素样肽-1”，以及与心血管结局相关的关键词——“主要不良心血管事件”、“心肌梗死”、“冠状动脉疾病”、“外周动脉疾病”、“心力衰竭”、“高血压”和“房颤”。研究经过仔细筛选，如果报告了与MACE、心肌梗死（MI）、CAD、PAD、HF、高血压（HTN）或AF相关的心血管结局，则被纳入。
本文基于先前开展的研究撰写，未包含任何由作者进行的新的人类或动物研究。
GLP-1对心血管疾病的影响
GLP-1由肠道内分泌细胞响应营养摄入分泌，能够促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放。GLP-1 RAs通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰高血糖素、延缓胃排空以及减少食欲机制，模拟这一效果，从而改善血糖控制并支持减重[1]。
心血管疾病（CVD）的发生被认为是由多种驱动因素介导的，如代谢应激、心脏和血管功能障碍、血管生成受损以及动脉粥样硬化的形成[2]。针对这些广泛的CVD驱动因素，GLP-1可通过促进饱腹感、减轻体重、减少高血糖和血脂水平来缓解代谢应激[3,4,5]。这些药物可通过血管扩张促进血管功能，并通过增强一氧化氮生成改善内皮功能[3,6,7]。GLP-1还可抑制心脏重塑和心肌细胞凋亡途径，从而有助于修复心脏功能[8,9]。此外，GLP-1已被证明能够下调与动脉粥样硬化发展相关的炎症和氧化应激途径[9,10,11]。GLP-1还显示出通过增加血管形成和灌注来促进血管生成的能力[12,13]。图1总结了GLP-1针对CVD驱动因素的潜在机制[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]。这些代谢和血管效应共同构成了GLP-1 RAs在心血管疾病中治疗潜力的基础。
图1
GLP-1对心血管疾病驱动因素的影响及其作用机制总结。_GLP-1_胰高血糖素样肽-1，_CVD_心血管疾病，_cAMP_环磷酸腺苷，_PKA_蛋白激酶A，_CREB_cAMP反应元件结合蛋白，_AKT_蛋白激酶B，_ERK_细胞外信号调节激酶，_ANG II_血管紧张素II，_IL-1_白细胞介素-1，_IL-6_白细胞介素-6，_TNF_肿瘤坏死因子，_LDL-C_低密度脂蛋白胆固醇，_CD36_分化簇36，_eNOS_内皮一氧化氮合酶，_NO_一氧化氮，_VEGF_血管内皮生长因子，_cGMP_环鸟苷酸，_PKG_蛋白激酶G。参考文献[2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13]
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心血管结局
本节回顾了当前关于GLP-1 RA对MACE、PAD、CAD、HF、血压和AF影响的证据，详细讨论了试验和荟萃分析的结果，详见表1和表2。
表1 主要GLP-1 RA随机对照试验和荟萃分析的目标人群和随访时间
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表2 GLP-1 RA研究的关键心血管结局汇总
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T2DM患者的主要不良心血管事件
强有力的证据支持使用GLP-1 RAs来降低T2DM和确诊CVD患者的MACE。LEADER试验显示，利拉鲁肽显著减少了MACE和心血管死亡率[14]。随后的试验，包括SUSTAIN-6、Harmony Outcomes和AMPLITUDE-O，报告了类似的MACE减少，但没有死亡率优势[15,16,17]。
在更广泛的T2DM人群中，REWIND试验显示了显著的MACE减少，主要归因于非致命性中风的减少[18]。该试验的重要性在于，在较低风险的患者群体中观察到了显著的临床益处，而不论基线心血管风险如何。然而，近25%的患者在研究结束时停用了度拉糖肽。同样，EXSCEL试验未能显示艾塞那肽在MACE方面的优越性，可能是由于高提前停药率[19]。
耐受性和依从性的问题最终促使研究人员调查口服形式的GLP-1 RAs。PIONEER-6试验评估了口服司美格鲁肽在患者中的效果。尽管它没有发现MACE显著减少，但它是帮助扩展口服GLP-1 RAs安全性和耐受性信息的初步试验之一[20]。相比之下，SOUL试验纳入了更高风险的人群，显示口服司美格鲁肽显著减少了MACE[21]。
冠状动脉和外周动脉疾病
GLP-1 RAs在CAD管理中的效果参差不齐，特别是在MI结果方面。LEADER和SOUL试验分别显示利拉鲁肽和司美格鲁肽显著减少了致命和非致命性MI[14,21]。Harmony Outcomes和SELECT试验仅分别显示阿比鲁肽和司美格鲁肽显著减少了非致命性MI[16,22]。虽然这四项试验均纳入了确诊ASCVD的患者，但SELECT试验显示对无T2DM病史的患者有益。相比之下，ELIXA、SUSTAIN-6、AMPLITUDE-O和EXSCEL等试验，纳入了更广泛的无确诊CVD的T2DM人群，未显示出类似的MI减少[15,17,19,23]。这些发现表明，GLP-1 RAs可能主要在已知ASCVD患者中更有效地减少MI风险。虽然关于GLP-1 RAs在急性MI中的应用数据有限，但初步研究表明其具有潜在益处，包括较小的梗死面积、CK-MB升高的减弱以及亚临床左心室功能的改善[24]。
大约22-42%的CAD患者同时患有PAD。这些患者相比仅有CAD的患者面临更大的不良心血管事件风险[25]。STRIDE试验评估了司美格鲁肽在T2DM和PAD患者中的效果，发现最大步行距离提高了13%，踝肱指数显著增加，表明灌注改善。尽管生活质量评分没有显著变化，但该试验突显了功能活动能力的临床显著变化，并显示了GLP-1 RAs直接的血管益处[26]。
心力衰竭
目前的证据总体不支持常规使用GLP-1 RAs来改善心脏功能或减少HF住院。大型结局试验如SUSTAIN-6[15]和EXSCEL[19]报告HF相关住院没有显著减少。这些发现进一步在FIGHT试验中得到探索，该试验发现近期因HF住院的患者使用利拉鲁肽后重新住院率没有减少[27]。同样，当阿比鲁肽用于已知HFrEF患者时，未观察到左心室射血分数（LVEF）的改善[28]。LIVE试验在射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者中显示左心室（LV）收缩功能没有改善。值得注意的是，利拉鲁肽组报告了更严重的心脏事件——包括室性心动过速、HF恶化和缺血性心脏病加重[29]。这些不良发现可能与利拉鲁肽组观察到的心率增加有关——这是利拉鲁肽的已知效应[29]。心率增加与HF预后不良有关，这可能有助于解释LIVE试验的发现[29,30,31]。最近，SELECT试验评估了超重且有CVD但无T2DM的患者，结果显示使用司美格鲁肽并未显著减少HF住院或紧急就诊[22]。
这些结果在荟萃分析中得到了回响。一项包括HF患者的随机对照试验（RCT）荟萃分析显示，住院率或超声心动图参数（如LVEF或LV收缩末期或舒张末期容积）没有改善。然而，注意到6分钟步行距离（6MWD）有小幅增加，表明其在运动能力方面的作用[32]。另一项更大规模的荟萃分析报告HF住院没有减少，但观察到组织多普勒测量和舒张功能有所改善，表明其在舒张性HF方面可能有益[33]。
STEP-HFpEF试验反映了类似的结果；司美格鲁肽通过减重改善了肥胖且患有射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和T2DM患者的体重、生活质量和6MWD[34]。此外，司美格鲁肽显著减少了HF相关事件。尽管STEP-HFpEF在检测结果差异方面缺乏统计效能，但观察到的差异支持需要在肥胖且患有HFpEF的患者中进行更大规模、以结果为导向的试验。
血压
GLP-1 RAs适度降低血压，尤其在确诊高血压患者中效果更为显著。不同研究中收缩压（SBP）下降的程度有所不同。DURATION-1试验报告每周2毫克艾塞那肽使SBP下降4.7毫米汞柱[35]，而其他试验观察到的下降幅度较温和（0.65-2.6毫米汞柱）[14,16,19,20,23]。这种效果部分归因于减重，这是降低血压的已知机制，因此GLP-1 RAs降血压的机制中包括这一点并不令人意外[36,37]。然而，一项对利拉鲁肽试验的汇总分析显示，治疗开始两周内血压下降，表明除了减重外还有其他对血管的作用[36]。此外，特定药物的剂量-反应关系也被注意到；在SUSTAIN-6中，1毫克司美格鲁肽比0.5毫克剂量降低SBP更多[15]。
替泽帕肽，一种双重GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体激动剂，因其强劲的反应而在机制上与迄今为止讨论的GLP-1 RAs不同。在无T2DM病史的超重或肥胖患者中，SURMOUNT-1试验显示替泽帕肽显著降低了约6毫米汞柱的SBP[38]。这可能是由于该试验中观察到的更大减重幅度，15毫克剂量下约减重21%，远超GLP-1 RA试验中观察到的1-4%减重[14,16,19,20,23]。
虽然GLP-1 RAs在降低血压方面有显著效果，但上述试验的局限性在于仅将血压变化作为次要终点进行测量。目前发表的针对高血压患者群体的RCT较少，将血压变化作为主要终点并长期跟踪。
心房颤动
在主要的GLP-1 RA心血管结局试验中，AF并非主要结局，其在AF中的作用仍在研究中。鉴于GLP-1 RA可能影响心率[30]，一项对43项使用GLP-1 RAs的RCT进行的荟萃分析显示，GLP-1 RAs不会增加AF的风险[39]。此外，一项对10项使用不同剂型司美格鲁肽的RCT进行的单独荟萃分析表明，无论T2DM状态如何，AF发病率可能存在独立降低[40]。提出的机制包括通过减重和减少炎症产生的间接效应，尽管尚未确定对心房组织的直接电生理作用。尽管目前RCT数据有限，但一项嵌套病例对照研究显示，HFpEF患者因HF住院一年后新发AF显著减少[41]。总体而言，需要更多研究来阐明GLP-1 RA在AF中的作用。
指南
多个专业学会，包括ACC、ESC和ADA，已更新其临床指南建议，将GLP-1 RAs纳入T2DM和ASCVD患者的治疗方案。以下我们总结了最新的指南更新，突出GLP-1 RAs在心血管代谢护理中的演变角色，详见表3。
表3 ACC/AHA、ESC和ADA指南对GLP-1 RA使用的建议摘要
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ACC/AHA
2019年，ACC和AHA发布了《心血管疾病初级预防指南》，建议GLP-1 RA可能有助于降低需要降糖药物的T2DM患者的心血管疾病风险，即使在生活方式改变和二甲双胍使用后（Class 2a，证据级别（LoE）B-R）[42]。
在审查了额外数据后，2023年ACC/AHA《慢性冠心病患者管理指南》强烈推荐（Class 1，LoE A）在糖尿病和慢性冠心病患者中使用经证明具有心血管益处的GLP-1 RA，以降低MACE风险。随后对使用GLP-1 RAs的成本效益进行了评估。建议指出，与其他类别的糖尿病药物相比，使用GLP-1 RAs预计具有较高的价值。然而，这得到了中等质量证据的支持，并基于对所有T2DM患者而非慢性冠心病患者的分析[43]。
2025年2月，ACC/AHA发布了《急性冠脉综合征患者管理指南》。在确定GLP-1 RA在急性冠脉综合征后减少MACE的有效性之前，需要进一步评估[44]。
2024年发布的ACC下肢动脉疾病管理指南未提及GLP-1 RA作为管理的一部分，可能是因为STRIDE试验结果的最新性[45]。2023年发布的ACC房颤指南也未提及GLP-1 RA作为其建议的一部分，可能是因为目前可用的数据有限[46]。
ESC
ESC指南建议在超重或肥胖的T2DM患者中使用GLP-1 RAs以促进减重（Class IIa，LoE B）。此外，具有已证实心血管益处的GLP-1 RAs——特别是利拉鲁肽、皮下注射司美格鲁肽、度拉糖肽和艾菲格列汀——推荐用于T2DM和ASCVD患者，以减少心血管事件，不论基线或目标HbA1c水平或同时使用的降糖治疗（Class I，LoE A）。此外，对于没有糖尿病的慢性冠心病且BMI>27 kg/m2的超重或肥胖患者，应考虑使用司美格鲁肽以降低心血管死亡、心肌梗死或中风的风险（Class IIa，LoE B）[47,48]。
2024年，ESC关于高血压和高血压的指南将GLP-1 RA分类为已显示出具有降血压特性的疗法，但在指南认可和常规用于高血压之前，需要进一步的心血管结局试验支持证据[49]。2024年ESC发布的PAD管理指南中，作者未提及GLP-1 RAs作为管理的一部分，可能是因为当时数据有限[50]。同样，2024年ESC发布的房颤管理指南中也未提及GLP-1 RAs作为管理的一部分[51]。
ADA
2022年，ADA发布的《糖尿病医疗标准》建议在ASCVD和T2DM患者中同时使用GLP-1 RAs，独立于HbA1c和二甲双胍使用[52]。这是ADA指南首次概述在ASCVD或ASCVD风险因素的T2DM患者中使用GLP-1受体激动剂。2024年发布的《糖尿病血糖治疗的药物方法：糖尿病护理标准》建议在T2DM和ASCVD患者中开始使用GLP-1 RA±钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），同时提到在HFpEF中也有明显益处[53]。2025年ADA《糖尿病医疗标准》指南指定在T2DM和ASCVD患者中使用GLP-1 RA有或无SGLT2i以预防MACE[54]。ADA关于GLP-1 RAs的所有建议均被评为A级，这是该协会最高级别的证据评级。
实际考虑
识别可以从GLP-1 RAs中受益的患者仍掌握在临床医生手中。根据当前指南，应在T2DM和CVD或CV风险因素的患者中考虑GLP-1 RAs。由于GLP-1 RAs主要是降糖药物，选择这些药物的好处应权衡替代糖尿病控制方案的好处。例如，应优先在HF或CKD患者中使用SGLT2i，而GLP-1 RAs可能更适合ASCVD风险较高或肥胖的患者。
治疗启动通常涉及低起始剂量以减少胃肠道副作用，然后根据临床反应和耐受性逐渐滴定。短效和长效制剂之间的剂量方案各不相同。长效药物通常因其每周一次的给药方式而受到青睐，这提高了患者的依从性和便利性。最后，药物选择受保险处方集和成本的影响。表4列出了目前在美国上市的药物及其剂量策略[19,38,55,56,57,58]。
表4 美国可用的GLP-1 RA剂量方案
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在CKD患者中，轻至中度肾功能损害（eGFR<30 mL/min/1.73 m2）不需要调整利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽的剂量。在严重CKD（eGFR<30 mL/min/1.73 m2）中应谨慎，因为目前在此特定患者群体中的数据有限[59]。
最常见的副作用是胃肠道不适，包括恶心、呕吐、腹泻和便秘。这些通常是暂时的，并通过低剂量起始和缓慢滴定来缓解。其他潜在副作用包括注射部位反应、胰腺炎、胆囊疾病（如胆石症）以及理论上增加甲状腺C细胞肿瘤的风险，尽管人类数据尚未证实这一风险。目前，有个人或家族髓样甲状腺癌（MTC）或多发内分泌肿瘤综合征2型（MEN2）病史的个体禁用GLP-1 RAs。美国食品药品监督管理局（FDA）不建议常规进行甲状腺监测[60]。
最后，接受择期手术的患者可能需要在手术前暂停GLP-1 RAs治疗[61]。延迟胃排空风险增加的因素，包括较高剂量、递增阶段和给药频率，可能会影响术前继续或暂停治疗的决定。暂停时间将根据给药频率而有所不同，每日制剂建议在手术当天暂停，每周制剂建议在手术前一周暂停。
定期随访对于评估治疗反应、监测血糖和心血管结局以及管理不良反应至关重要。密切的临床监测确保优化疗效和安全性。
正在进行的试验
当前的研究继续扩展对GLP-1 RAs及其在CVD、HF和AF中益处的理解。
PREvention of CardIovascular and DiabEtic kidNey Disease in Type 2 Diabetes试验是一项多中心研究，评估GLP-1 RAs与SGLT2i在T2DM患者中ASCVD的一级和二级预防效果[62]。
多项试验正在研究GLP-1 RAs对HF的影响。Mechanisms of Semaglutide Therapy in Heart Failure Patients试验将评估司美格鲁肽对HF患者生物标志物、超声心动图参数和功能结局的影响[63]。同样，Cardiac and Metabolic Effects of Semaglutide in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction研究专注于肥胖的HFpEF患者，以评估心脏结构、运动耐量和代谢健康的改善[64]。
Semaglutide for Metabolic Intervention and Adipose Loss to Treat Atrial Fibrillation试验通过检查司美格鲁肽诱导的减重是否可以减少AF负担和心律失常复发，代表了一种新颖的方法[65]。
除了T2DM之外，Multifactorial Intervention to Reduce Cardiovascular Disease in Type 1 Diabetes试验正在评估GLP-1 RAs是否能有意义地减少1型糖尿病患者中的MACE、HF住院和其他心血管终点，这是一个在心血管预防研究中通常代表性不足的人群[66]。
这些研究将进一步定义GLP-1 RAs在心血管代谢、肾脏和心律相关方面的好处，可能将其用途扩展到血糖控制之外。
结论
GLP-1 RAs已成为管理CVD的新型药物，其用途超出了T2DM中的血糖控制。其分子机制的影响已通过标志性试验得到证实，这些试验反复表明某些GLP-1 RAs——包括利拉鲁肽、司美格鲁肽和度拉糖肽——在减少MACE方面特别有效，尤其是在确诊ASCVD的患者中。在这些药物中，司美格鲁肽和利拉鲁肽一直显示出最强的心血管益处，而司美格鲁肽在肥胖和HFpEF患者中显示出额外的希望。尽管GLP-1 RAs在HF（特别是HFrEF）和CAD中的益处仍然不太明确，但新兴数据表明其在改善PAD和血压、减轻HF症状以及可能降低AF风险方面具有潜在作用。最终，在选择具有适当病史的患者时必须谨慎，并且定期监测副作用至关重要。随着大量研究的不断发展，正在进行和未来的试验将有助于细化GLP-1 RAs在更广泛条件中的作用，并为下一代心血管护理绘制新的治疗方法。
数据可用性
本文不适用数据共享，因为在当前研究期间未生成或分析任何数据集。
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