（萨克拉门托）加州大学戴维斯分校综合癌症中心近日在《生物化学杂志》发表的新研究发现，作为癌症免疫疗法药物靶点的免疫检查点受体TIGIT，在恒河猴与人类体内触发的免疫反应存在显著差异。该发现可能对靶向TIGIT的癌症免疫疗法药物研发产生深远影响。
TIGIT如同免疫系统的"刹车"
TIGIT（含Ig和ITIM结构域的T细胞免疫受体）是免疫系统的"刹车"机制，存在于T细胞和自然杀伤（NK）细胞等免疫细胞表面，防止免疫系统过度攻击。癌细胞正是利用这一"刹车"机制逃避免疫系统清除。
正因如此，科学家正致力于开发阻断TIGIT的癌症免疫疗法药物，以增强免疫系统对肿瘤的杀伤能力。然而，多款抗TIGIT单克隆抗体在实体瘤III期临床试验中接连失败，引发学界对潜在机制的质疑。
恒河猴免疫细胞特异性脱落TIGIT现象
本研究首次证实，恒河猴（而非人类）在接触纤溶酶时会从免疫细胞表面脱落TIGIT。纤溶酶是一种参与血液凝块分解的天然酶，在几乎所有实体瘤中表达水平显著升高（即高表达）。
这种脱落过程会产生可溶性TIGIT，仍能与抗TIGIT单克隆抗体（如正在试验中的癌症治疗药物tiragolumab）结合。其结果是，在恒河猴体内，抗体可能被游离的TIGIT吸收，而非作用于肿瘤杀伤细胞表面的免疫抑制靶点。
"目前针对TIGIT靶向癌症免疫疗法的临床前安全性和剂量评估研究均在恒河猴中进行，"医学微生物学与免疫学系副教授、该研究 senior author Jogender Tushir-Singh 指出，"我们的研究证实，药物在恒河猴体内会被稀释转移出T细胞，这意味着恒河猴试验无法准确预测人体临床试验的安全性和剂量数据。TIGIT的生物学机制似乎比预期更为复杂。"
氨基酸差异导致纤溶酶切割易感性
研究人员对比了人类与猴子的TIGIT蛋白，通过实验室构建的蛋白模型暴露于纤溶酶进行测试。他们发现，猴子TIGIT蛋白在第119位氨基酸与人类存在单一位点差异，使纤溶酶极易切割猴子TIGIT。
当将纤溶酶作用于人类和猴子的免疫细胞时，仅猴子细胞表面发生TIGIT脱落现象。后续实验证实，脱落的猴子TIGIT仍能有效结合癌症治疗药物。
恒河猴试验可能产生误导性数据
研究团队强调，虽然仍需更多验证，但这些发现对当前及未来的TIGIT靶向癌症试验提出警示。在恒河猴中测试TIGIT癌症药物可能产生误导性的安全性和有效性数据，这或许能解释为何TIGIT疗法在后期临床试验中表现欠佳。
"本研究凸显了在开发新一代免疫疗法时，亟需建立更贴近人类生物学的改进模型，"Tushir-Singh 表示。
本研究共同作者包括加州大学戴维斯分校医学微生物学与免疫学系的 Eric Pirillo、Francis Freenor V、Brice E.N. Wamba、Sanchita Bhatnagar 和 Tanmoy Mondal。研究获得美国国立卫生研究院国家癌症研究所（R01CA233752）和大辛辛那提卵巢癌联盟（SP0A243532）资助。
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