泰·斯珀尔，一位来自不列颠哥伦比亚省基洛纳市的19岁青年，成为首位通过先导基因编辑治愈罕见遗传性免疫缺陷的人。医生利用先导基因编辑技术修正了他自身造血干细胞中的一个单一DNA错误。
他的康复表明，在缺乏移植供体的情况下，在患者细胞内进行精确基因编辑能够重建免疫防御。
基因编辑证明有效
在温哥华不列颠哥伦比亚省儿童医院数月的随访证实，他的免疫系统现已正常运作，血液检测显示白细胞能够正常应对感染。
基于多年的治疗经验，斯图尔特·特维医生记录了持久免疫活性的恢复，并确认经先导基因编辑修正的细胞已在体内占据主导地位。
这种恢复状态一直保持稳定，他再也不需要曾经用来防止普通感染的每日药物。
由于这一结果依赖于用修复后的免疫细胞替换有缺陷的细胞，现在的问题已不再是修复是否有效，而是这种疗法能否广泛应用。
背后的疾病
童年时期，斯珀尔面临大多数人轻易就能清除的感染，因为他的白细胞无法杀死某些微生物。
医生将这种状况称为慢性肉芽肿病——一种使免疫细胞无法产生杀灭微生物化学物质的遗传性疾病。
为了安全，他依赖于每日的抗生素和抗真菌药物，但普通的割伤和咳嗽仍会带来真实危险。
“我过去每天都要吃一堆药，现在全停了，我再也不用吃药了，这真是太棒了，”斯珀尔说。
在干细胞中修正DNA
医生没有寻找供体，而是取出了制造血液和免疫细胞的细胞，并直接进行编辑。
这些造血干细胞——能够产生新血液和免疫细胞的早期细胞——来自斯珀尔本人。
在医生修正了DNA错误后，他们将修复后的细胞回输，这些细胞增殖并替换了有缺陷的细胞。
使用自身细胞避免了供体移植可能引发的免疫冲突，但仍需细致的医院监测。
先导编辑如何工作
研究团队使用了先导编辑，这是一种无需切断双链即可重写DNA的基因编辑方法。
一段短小的遗传向导将编辑器引导至目标位置，然后附着的酶复制修正后的DNA序列。
旧工具通常会完全切断DNA，迫使细胞修复断裂，而这种修复可能会引入不必要的改变。
多年的随访将决定这种方法的安全性，尤其是当更多患者接受编辑后的干细胞时。
血液检测中的证据
来自该试验的数据显示，在先导医药公司开展的1/2期项目中，两位接受治疗的患者均在一个月内恢复了免疫功能。
实验室检测在免疫细胞中检测到修复基因的活性，并且该信号在数月内保持稳定。
第一位患者的随访持续了六个月，第二位患者为四个月，未出现与治疗相关的安全性问题。
由于该研究仅治疗了两名患者，后续的招募将与早期成功同样重要。
准备药物的风险
在编辑后的细胞回输体内之前，医生进行了预处理——通过化疗清空骨髓空间。
在新生免疫系统建立期间，这一步骤可能导致发热、血细胞计数降低等可预期的问题。
试验期间报告的不良反应与临床医生对化疗的预期一致，而非来自DNA修正本身。
长期随访仍需数年，因为在任何类似干细胞移植的程序后，罕见晚期并发症可能出现。
罕见疾病影响数百万人
在美国和加拿大，数千种罕见遗传病每种影响的人数虽少，但总患病人数庞大。
美国国立卫生研究院的一份资料显示，总共有2500万至3000万美国人受罕见病影响。
在已知病因的约7000种罕见病中，仅有约500种获批的治疗方案，NIH指出了疾病与治疗之间的巨大差距。
这些NIH数据明确表明，将个案治愈转化为常规医疗将考验每一个医疗体系。
基因编辑的物流
制作这种治疗不仅仅是编辑DNA，因为每位患者都需要一批定制化的细胞。
一旦医院采集到干细胞，专门的设施会对它们进行编辑、检查，并在严格的时间限制内送回。
有限的试验点迫使斯珀尔长途跋涉离开家乡，而大多数患者仍无法获得这一选择。
广泛应用将依赖于培训、制造能力以及支付计划，以阻止治愈沦为奢侈品。
其他基因编辑靶点
现在，多个团队正将这一方法瞄准其他血液疾病，这些疾病由一个错误的DNA碱基阻断了关键蛋白质的产生。
血液疾病非常适合基因编辑，因为临床医生可以采集干细胞并在修复后回输。
在这些细胞中进行的编辑仅停留在治疗者体内，不会传递给后代。
证明长期持久性，以及将应用范围扩展到医生能够取出并回输的细胞之外，仍是重大挑战。
谨慎的新标准
斯珀尔的康复表明，在患者自身干细胞中重写特定DNA错误能够重建免疫防御——至少目前如此。
未来的试验必须治疗更多患者，追踪他们多年，并构建医院能够实际运行的递送系统。
该研究发表于《新英格兰医学杂志》。
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