不列颠哥伦比亚大学（UBC）、BC癌症研究所、哈佛医学院和纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSK）的研究人员已经确定了可能成为乳腺癌早期遗传起源的现象——癌症样突变出现在健康女性的细胞中。在一项新研究中，国际合作者使用单细胞基因解码新技术，分析了超过48,000个来自无癌症女性的乳腺细胞的基因组。虽然绝大多数细胞看起来正常，但几乎所有女性都携带一小部分（约3%）带有常见癌症相关遗传改变的乳腺细胞。
该研究结果发表在《自然遗传学》上，表明这些罕见的遗传异常可能是导致乳腺癌发展的一系列事件中的最早步骤之一。
“看到癌症样突变在完全健康女性的细胞中悄然发生且水平较低，这令人震惊，”首席资深作者、UBC医学系病理学和实验室医学教授、BC癌症研究所杰出科学家、加拿大分子肿瘤学研究主席萨缪尔·阿帕里西奥博士说。“虽然这些变化本身无害，但它们可能是乳腺癌的基本构建块。通过进一步研究这些突变是如何产生和积累的，我们有可能开发出新的、拯救生命的预防策略、治疗方法和早期检测途径。”
这些突变被称为拷贝数变异，涉及DNA大片段的复制或丢失。在大多数情况下，身体的自然DNA修复机制会纠正这些变化。然而，如果身体未能检测到这些变化或未能启动修复，这些突变可能会累积，最终导致癌症。
为了了解正常组织中拷贝数变异的普遍性，研究人员使用了由UBC和BC癌症研究所研究人员开发的先进单细胞基因测序技术DLP+，检查了28名女性的数万个乳腺细胞。虽然大多数被研究的女性中检测到的遗传改变水平非常低，但这些改变仅在乳管和小叶内衬的腔细胞中检测到，而未在相关的收缩细胞中检测到。
“由于腔细胞被认为是所有主要类型乳腺癌的起源细胞，因此这些遗传改变特别在腔细胞中积累的事实进一步支持了这些改变可能使这些细胞更易患癌的假设，”共同资深作者、哈佛医学院细胞生物学教授琼·布鲁格博士说。“这项研究是我们作为科学家集体努力理解乳腺癌早期发展的一个重要步骤。这些见解可以指导我们设计新的、更有效的预防和监测策略，特别是针对高风险人群。”
大多数突变细胞只有一到两个拷贝数变异，已知形成癌症需要多个突变。然而，在一些携带BRCA1和BRCA2高风险基因变异的女性中，研究人员观察到少数“极端”例子，这些细胞携带六个或更多这样的大基因变化。
这些极端细胞可能代表了癌症发展过程中的一个更进一步的步骤，暗示了从正常细胞到癌症样细胞的潜在进展路径，特别是在高风险个体中。
“为了研究这一现象，我们使用了一种最初用于研究癌症基因组不稳定性的方法，提供了单细胞水平上拷贝数变异的全面视图，”MSK计算肿瘤学Nicholls-Biondi主席兼计算肿瘤学主任索拉布·沙阿博士说。“我们的计算方法进一步使我们能够识别和分析这些标准测序分析无法看到的罕见事件。”
研究人员表示，该研究提出了关于乳腺癌发展性质的重要新问题，包括突变如何累积以及在什么时间尺度上累积，以及为什么突变仅发生在腔细胞中。它还建议，检查其他器官中的拷贝数变异可能会揭示其他形式癌症的发展和进展方式，以及其背后的危险因素。
“回答这些问题可以帮助我们进一步了解癌症风险，以及如何更好地检测和管理高风险人群的癌症，”阿帕里西奥博士说。
该研究的第一作者包括在阿帕里西奥实验室领导单细胞基因组测序的温琴佐·奥、在布鲁格实验室领导细胞分离的迈克尔·奥利芬特博士以及在沙阿实验室领导计算基因组分析的马克·威廉姆斯博士。
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