图片来源：Nordin Ćatić / 剑桥大学圣约翰学院
剑桥大学的研究人员开发出一种新技术，利用光而非有毒化学品来改变复杂的药物分子。这一发现可能加快药物研发速度，并使药物设计过程更加高效。
该研究于3月12日发表在《自然·合成》上，介绍了一种被团队称为“反傅克烷基化”的反应。传统的傅克化学反应需要强效化学品或金属催化剂以及苛刻的实验室条件。由于这些要求，该反应通常在药物制造早期进行，随后还需经过许多额外的化学步骤才能生产出最终药物。
剑桥的新方法扭转了这一过程，允许研究人员在药物开发的较晚阶段对药物分子进行修改。
LED驱动的反应形成关键化学键
该反应不依赖重金属催化剂，而是在室温下由LED灯激活。当光触发反应时，会启动一个自持链式过程，在温和条件下形成碳-碳键，且无需有毒或昂贵的试剂。
实际上，这种方法让化学家能够在药物开发过程接近尾声时调整复杂分子，而不必将其拆解并逐一重建——后者通常需要数月时间。
“我们找到了一种新方法，可以对复杂的药物分子进行精确修改，尤其是那些过去极难修改的分子，”论文第一作者、剑桥大学圣约翰学院的博士生研究员大卫·瓦赫伊（David Vahey）说。
“科学家们可能花费数月时间重建分子的大部分结构，仅仅为了测试一个微小变化。现在，不必对数百个分子进行多步合成，科学家可以从他们的先导化合物出发，在后期进行小幅修改。”
“这种反应让科学家能够在后期的温和条件下进行精确调整，且无需依赖有毒或昂贵的试剂。这打开了以往难以触及的化学空间，为药物化学家提供了一种更清洁、更高效的工具来探索药物的新版本。”
更快速的药物发现与更少的废料
减少合成步骤可降低化学品使用量，削减能源消耗，并缩小药物开发的环境足迹。同时也能为研究人员节省宝贵时间。
该反应具有高度选择性，允许化学家改变分子的某一特定部分而不影响其他敏感区域。这种精确性很重要，因为即使微小的结构变化也可能影响药物在体内的作用方式、生物行为或是否产生副作用。
从核心上看，这一突破解决了一个基本的化学难题：形成碳-碳键。这些键构成了无数物质的主干，包括燃料、塑料和复杂的生物分子。
该技术还表现出化学家所称的“高官能团耐受性”。这意味着它可以修改分子的一个区域，同时保持其他官能团不受影响。这使得该反应特别适用于药物发现中的后期优化阶段——科学家在此阶段对药物进行微调以改善其性能。
由于该方法避免了重金属、苛刻反应条件和冗长的合成路径，还有望减少制药生产中的有毒废料和能源消耗。这些环境效益在化学工业努力减少环境影响的背景下日益重要。
受可持续化学研究启发
瓦赫伊在剑桥大学埃尔温·赖斯纳（Erwin Reisner）教授的研究团队工作。赖斯纳的团队以开发受光合作用启发的化学体系而闻名。他们的研究探索利用阳光将废料、水和温室气体二氧化碳转化为有用的化学品和燃料。
赖斯纳是尤瑟夫·哈米德化学系的能源与可持续性教授，也是该研究的通讯作者。他表示，这项工作的重要性在于拓展了化学家在实用条件下所能实现的目标，同时向更绿色的制造技术迈进。
“这是一种制造基础碳-碳键的新方法，这就是其潜在影响如此巨大的原因。同时，这也意味着化学家可以避免一种不理想且低效的药物修饰过程。”
研究人员在一系列类似药物的分子上测试了该反应，并证明它也可以适用于工业化学品生产中常用的连续流系统。与阿斯利康（AstraZeneca）的合作帮助评估了该技术能否满足大规模制药制造的实际和环保要求。
“将化学工业转型为可持续产业，可以说是整个能源转型中最困难的部分之一，”赖斯纳解释说。
突破源于一次失败的实验
这一发现始于一次意外的实验室结果，类似于许多著名的科学突破（包括X射线、青霉素、万艾可和现代减肥药物）。
“一次接一次的失败，然后我们在混乱中发现了意料之外的东西——一颗真正的璞玉。而这全都归功于一次失败的对照实验，”瓦赫伊说。
他当时正在测试一种光催化剂，在对照实验中移除了该催化剂，并发现反应在没有它的情况下同样有效，有时甚至更好。
起初，这个异常产物看起来像是一个错误。研究人员没有忽视它了，而是选择进一步调查。根据赖斯纳的说法，认识到意外结果的重要性是科学发现的重要组成部分。
“认识到意外结果的价值，可能是一名成功科学家的关键特征之一，”他说。
人工智能帮助预测新的化学反应
“我们产生了大量数据，并且越来越多地使用人工智能来分析这些数据。我们有一个可以预测反应活性的算法。人工智能很有帮助，因为我们不需要化学家进行无休止的试错，但算法只会遵循给定的规则。仍然需要人类去审视那些看似错误的东西，并思考它是否实际上是新事物。”
在这个案例中，瓦赫伊认识到了意外结果的潜在重要性，并对其进行了深入探索。
“大卫本可以将其视为一次失败的对照而放过，”赖斯纳说。“相反，他停下来思考他所看到的东西。那个时刻，选择调查而不是忽视它，就是发现发生的地方。”
在揭示了反应背后的化学原理后，该团队引入了与都柏林三一学院合作开发的机器学习模型，以预测反应将在从未在实验室测试过的全新分子上的哪个位点发生。
通过学习已知化学反应的模式，人工智能系统可以在进行实验前模拟可能的结果。这使得研究人员能够更快地识别有前景的分子，并大大减少试错过程。
对瓦赫伊而言，这一发现为科学家提供了药物发现和开发的新工具。
他说：“工业界和其他研究人员下一步用它做什么——那才是未来的影响所在。对我们来说，实验室里的日子大多是平平无奇甚至糟糕的。好日子是非常好的日子。”
赖斯纳补充道：“作为一个化学家，你一年只需要一两个好日子——而这些好日子可能来自一次失败的实验。”