去年秋季，美国14个州超过100人在麦当劳用餐后患病。美国疾病控制与预防中心追溯疫情源头为四分之一磅汉堡中的生洋葱，这些洋葱被大肠杆菌污染。大肠杆菌是一种在人类肠道、土壤、牲畜和饮用水中繁衍的浮游状细菌。
七百余种大肠杆菌中多数无害，但少数菌株可引发严重问题并需抗生素治疗。如同许多细菌，大肠杆菌已进化出降解药物或强化防御等耐药机制。抗生素耐药率上升速度超过新药研发速度，世界卫生组织已将此列为重大全球健康威胁。
加州大学圣克鲁兹分校研究员马内尔·坎普斯未尝试开发新型抗菌药物，而是致力于追溯细菌耐药性的基因起源。"细菌最有效的耐药机制是降解药物，"坎普斯指出，"但这需要特定基因——它们可能从邻近细菌获取该基因。"
坎普斯团队与墨西哥普埃布拉自治大学的罗莎·罗查-格拉西亚合作，研究致病菌株如何传播共享耐药基因。坎普斯实验室是该校开展抗生素耐药研究的多个实验室之一。
共享即生存
耐药基因通常存在于细菌质粒上——这是独立于基因组的小型环状辅助DNA。质粒为细菌提供快速获取新基因的途径，类似"增益包"。
2022年，坎普斯团队在《质粒》期刊发表研究：在普埃布拉自治大学研究生玛丽亚·巴尔布埃纳·阿隆索主导下，揭示了耐药基因如何通过质粒交换在不同环境中的细菌物种间跳跃。"食品与临床中发现的菌株虽不同，但其基因载荷高度相似，"坎普斯表示，"存在特定质粒可在环境间穿梭。"
基因转移最常见方式是接合——细菌向邻近细胞伸出微小隧道并传递DNA链。该转移机制所需基因常编码于质粒上。"质粒属于自私的遗传元件，"坎普斯解释，"它们只关心如何在种群中存续。"质粒通过自我复制确保生存，同时扩散抗生素耐药性。
携带耐药性及/或毒力基因的大肠杆菌可通过处理不当的农产品传播。这些受污染产品可能混入即食食品引发肠道感染。（图片由马内尔·坎普斯提供）
多数基因交换发生于环境交界处，如污水处理厂——不同菌株在此混杂。但细菌也可在人体内交换质粒，意味着人类体内的菌株能从环境获取基因并继续在人体内增殖。携带耐药基因的质粒常同时宿主毒力基因，通过增强传播和致病能力使细菌对人类更具危险性。
获取兼具耐药性与毒力基因的质粒可将无害细菌转化为病原体。尽管这些质粒为细菌提供生存优势，却消耗宿主能量。当质粒不再服务宿主时，细菌会主动丢弃它以提升竞争效率——与不携带质粒的高效细胞竞争。
科学家尚未完全阐明该机制，但坎普斯实验室已将其视为潜在治疗策略。若质粒丢失，耐药基因亦随之消失。
坎普斯实验室四年级博士生克里斯蒂娜·埃加米正带领本科生筛选数千种已获人体使用许可的分子，寻找能促使细菌排出质粒或制造足够压力迫使细菌丢弃质粒以节约能量的安全化合物。两种情形下，耐药基因均不会遗传至后代。
"若能找到消除或促进质粒丢失的方法，就能有效遏制耐药性蔓延，"埃加米表示。
超级质粒
对一至两种抗生素耐药的质粒常会获取额外耐药基因。坎普斯称之为"基因资本主义"："本质上强者通吃，最终形成对所有抗生素耐药的超级质粒。"若该质粒在细菌种群中扩散，将导致无药可治的复杂感染。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）即为典型案例。
据美国疾控中心数据，2019年全球127万人死于耐药感染。该机构还报告：新冠疫情期间美国六类常见耐药感染增加20%，暗示当前耐药感染致死人数可能更高。
致病性大肠杆菌按致病类型分为两类：肠致病性大肠杆菌（InPEC）和可引发尿路感染、细菌性脑膜炎等严重疾病的肠外致病性大肠杆菌（ExPEC）。全球多数耐药大肠杆菌感染由特定ExPEC亚群引起，该亚群通过人际接触传播。
2023年，坎普斯与普埃布拉团队在墨西哥当地超市的生鲜菠菜中检出ExPEC大肠杆菌菌株。发表于《细胞与感染微生物学前沿》的研究表明，该菠菜被可引发严重感染的病原体污染。"食用后不仅导致肠胃不适，大肠杆菌还可能深入引发尿路感染，"该研究合著者赫拉尔多·科尔特斯-科尔特斯指出。
科尔特斯——坎普斯实验室前博士后——补充道，此前该菌株仅从肉类中分离，未在叶菜中发现。他推测菠菜田可能使用污水处理厂处理水灌溉，若净化不彻底则导致污染。"菠菜叶片的微小气孔恰为大肠杆菌提供理想庇护所。"
农业产品中检出高风险大肠杆菌为坎普斯的基因研究开辟新维度。实验室可控制环境进行实验，但未必反映自然状态。"如今我们首要任务是与合作者验证，"将公共卫生视角融入研究显著提升了成果价值。"我们曾视抗生素耐药为新型生化活动案例，近年才意识到这是公共卫生问题，"坎普斯表示，"这个新维度极大提升了研究的潜在影响力。我们正通过激动人心的新合作，将研究扩展至结核病病原体结核分枝杆菌等临床相关微生物。"
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