专家揭示，寻找阿尔茨海默病的治愈方案正日益成为竞争激烈且充满争议的探索，近年来已发生多起重要争议。
2022年7月，《科学》杂志报道称，2006年发表在权威期刊《自然》上的一篇关键研究论文可能存在数据造假。该论文将一种名为β-淀粉样蛋白的脑蛋白亚型认定为阿尔茨海默病的病因。早在2021年6月，美国食品药品监督管理局已批准靶向β-淀粉样蛋白的抗体药物阿杜卡努单抗用于治疗阿尔茨海默病，尽管支持其使用的证据并不完整且存在矛盾。部分医生认为该药物本不应获批，而另一些人则坚持应给予验证机会。面对数百万患者急需有效治疗的现状，为何科研人员仍在攻克这一人类最重要疾病之一的道路上举步维艰？
突破β-淀粉样蛋白研究窠臼
多年来，科学家一直试图通过阻止神秘蛋白β-淀粉样蛋白形成脑损伤性团块来开发阿尔茨海默病新疗法。事实上，我们这些研究者可能陷入了思维定式，几乎完全专注于这一路径，常忽视其他可能的解释。遗憾的是，对异常蛋白团块的执着研究并未转化为有效药物或疗法。在脑科学领域，亟需突破"团块思维"的创新视角正成为首要任务。
位于多伦多大学健康网络的克雷姆布林脑研究所实验室正在构建阿尔茨海默病新理论。基于过去30年研究，我们不再将阿尔茨海默病主要视为脑部疾病，而认为它本质上是脑内免疫系统功能障碍。
遍布人体各器官的免疫系统，是由协同工作的细胞和分子组成的防御体系，用于修复损伤并抵御外来入侵者。当人跌倒受伤时，免疫系统帮助修复受损组织；遭遇病毒或细菌感染时，它则参与对抗微生物入侵者。大脑中同样存在这些机制：发生脑外伤时，脑免疫系统启动修复程序；当脑内存在细菌时，免疫系统立即展开反击。
阿尔茨海默病作为自身免疫疾病
我们认为β-淀粉样蛋白并非异常产生的蛋白，而是脑免疫系统中的正常分子成分，本应存在于脑组织中。当脑外伤发生或细菌侵入大脑时，β-淀粉样蛋白是脑免疫反应的关键参与者——这正是问题的开端。
由于构成细菌膜与脑细胞膜的脂质分子高度相似，β-淀粉样蛋白无法区分入侵细菌与宿主脑细胞，从而错误攻击本应保护的脑细胞。这导致脑细胞功能进行性慢性衰退，最终引发痴呆——根源在于人体免疫系统无法辨识细菌与脑细胞。
当我们将阿尔茨海默病视为免疫系统对本应守护器官的误伤时，它便显现出自身免疫疾病的本质。类风湿关节炎等自身免疫疾病中，自身抗体会引发病理进程，类固醇疗法对此类疾病有效，但此类疗法对阿尔茨海默病无效。大脑是宇宙中最复杂的特殊结构。
在我们的理论模型中，β-淀粉样蛋白既协助保护免疫系统，又在我们认定可能导致阿尔茨海默病的自身免疫过程中扮演核心角色。尽管传统自身免疫疾病药物对阿尔茨海默病无效，但我们坚信靶向脑内其他免疫调节通路将开辟新的有效治疗方向。
其他疾病理论
除自身免疫理论外，多种新假说正在涌现。例如有科学家认为阿尔茨海默病源于脑细胞内称为线粒体的微小结构病变——线粒体是每个脑细胞的能量工厂，负责将呼吸摄入的氧气与食物中的葡萄糖转化为记忆和思维所需能量。另有观点认为该病是特定脑部感染的终末结果，口腔细菌常被指认为元凶。还有研究者提出疾病可能由脑内金属异常代谢引发，涉及锌、铜或铁元素。
看到对这一古老疾病的新思考令人欣慰。目前全球痴呆患者已超5000万，每三秒就有一例新确诊。阿尔茨海默病患者常无法辨认亲生子女，甚至相伴50余年的配偶。
面对痴呆患者及其家庭的福祉，以及日益加重的医疗成本对本已承压的卫生系统的冲击，我们必须深化对阿尔茨海默病的理解——探明病因、开发疗法，为患者家庭提供切实支持。痴呆已成为亟需创新理念的公共卫生危机。
唐纳德·韦弗，多伦多大学化学教授、大学健康网络克雷姆布林研究所所长
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