托马斯·R·弗尼是一名临床精神病学家、学者、获奖作家、诗人和公众演说家。他著有八本书，包括全球畅销书《未出生儿童的秘密生活》和《具身化心灵：理解细胞记忆、意识与我们身体的奥秘》。
我和几位朋友正在讨论各自最喜爱的菜肴。"你最喜欢什么？"有人问我。我能感觉到答案就在意识的边缘，却无法触及。我的心开始狂跳，头也开始发晕。突然间，词语出现了。"油封鸭，"我高声说道，可能音量比必要程度高了一个八度。瞬间的释然很快被焦虑所取代。在我脑海中，一个霓虹灯标志亮了起来：阿尔茨海默病。
任何年过50的人都可能经历过这种困境，委婉地称为"老年人时刻"。这种情况发生得越频繁，引发的恐惧就越大。这种担忧在大众中广泛存在。在神经认知障碍中，没有哪种疾病在公众想象中比阿尔茨海默病更为突出。最近的估计表明，在北美老年人中，它可能仅次于心脏病和癌症，成为第三大死因。
尽管这种疾病自古以来就存在，但直到1906年，神经学家阿洛伊斯·阿尔茨海默在蒂宾根举行的德国精神病学家会议上介绍了一位名为奥古斯特·D的患者病例，它才被确认为一种疾病。她在50多岁时去世前变得多疑、健忘，并且越来越迷失方向。阿尔茨海默注意到她大脑中的异常现象，神经细胞内存在密集的斑块和缠结的纤维。
一百年后，《自然》杂志上一篇被广泛引用的论文认为，阿尔茨海默病是由大脑中异常蛋白质的积累引起的，具体来说是一种称为β-淀粉样蛋白的粘性蛋白，它在神经元外形成斑块，以及神经元内的tau蛋白缠结，或称错误折叠的蛋白质。它们共同破坏细胞通信并导致细胞死亡。斑块首先出现，而tau蛋白与认知能力下降和神经元死亡直接相关。重要的是，这一过程似乎在症状出现前几年，甚至几十年前就开始了。[1]
在过去二十年中，β-淀粉样蛋白假说主导了这一领域，指导了无数的临床试验和药物开发项目。然而，结果令人失望。尽管付出了巨大努力，但在预防和治疗方面的进展充其量只是有限的。最近，人们对支撑β-淀粉样蛋白假说的部分数据的完整性提出了严重担忧。[2] 越来越多的研究人员正在探索替代性解释，以新的方式思考这种仍然难以理解的疾病。
我在本专栏中的目标是让读者了解我们对阿尔茨海默病的性质、诊断和治疗理解的最新进展。据估计，全球约40%的痴呆症病例（包括阿尔茨海默病）与风险因素相关，这些风险因素至少在原则上可以在人的一生中得到修改。[3] 探索这些可修改的因素以及我们可以采取哪些实际步骤来支持健康的大脑老化，将是我五月份专栏的主题。
一个新颖的研究方向来自多伦多大学唐纳德·韦弗的实验室。韦弗博士提出，阿尔茨海默病可能根本不是一种大脑疾病，而是一种自身免疫性疾病。细菌膜中发现的某些脂肪分子与脑细胞膜中的分子非常相似。他提出，β-淀粉样蛋白可能是大脑免疫防御的一部分。在试图攻击入侵的微生物时，它可能错误地针对大脑自身的细胞，引发一连串缓慢的损害，最终表现为痴呆。[4]
如果这一理论被证明是正确的，那么已经在其他自身免疫性疾病（如乳糜泻、克罗恩病、1型糖尿病、湿疹或多发性硬化症）中使用的治疗方法，也许有一天在治疗阿尔茨海默病方面也会被证明是有益的。
另一个研究方向涉及大脑对能量的惊人需求。每一个想法、每一个记忆都需要神经元放电和通信，这个过程由ATP（三磷酸腺苷）提供能量，ATP是所有活细胞中储存和转移能量的主要分子。它为肌肉收缩、神经冲动和化学合成等基本过程提供动力。ATP由线粒体产生，线粒体是我们细胞内的微型发电厂。当线粒体功能出现问题时，神经元难以满足其能量需求。
对果蝇和小鼠进行的有趣实验表明，增强线粒体能量产生可以改善记忆形成。接受代谢增强的动物能够在一次接触刺激后形成持续超过24小时的长期记忆，无需通常所需的重复训练。[5] 这些发现暗示，即使是细胞能量供应的微小改善，也可能影响记忆的巩固方式，这对阿尔茨海默病显然具有重要意义。
例如葡萄牙波尔图大学的达尼埃拉·门德斯等研究人员正在研究旨在恢复线粒体健康的疗法。提出的策略包括靶向抗氧化剂、刺激线粒体生物发生的药物以及稳定线粒体动态的化合物。通过保护细胞的能量机制，这些治疗可能会减缓或可能改变神经退行性疾病的进程。[6]
与此同时，另一种细胞角色也进入了聚光灯下：小胶质细胞。这些免疫细胞在大脑中巡逻，清除碎片并帮助维持大脑健康。然而，华盛顿州立大学科学家领导的研究表明，某些小胶质细胞可能不是支持神经细胞，而是过度反应，通过引发炎症损害周围的神经元。[7]
捷克共和国查尔斯大学的调查人员发现，功能失调的小胶质细胞中存在异常高的铁沉积，有时伴随着富含铁的巨噬细胞和星形胶质细胞。巨噬细胞和星形胶质细胞作为第一道防线，负责检测、吞噬和摧毁外来抗原、细胞碎片和死亡细胞。这些发现指向炎症过程和血脑屏障的破坏，表明调节铁水平可能在治疗上是有用的。[8]
阿尔茨海默病研究传统上集中在大脑内部的免疫活动上，特别是常驻免疫细胞如小胶质细胞。现在，西北大学的研究人员发现，身体更广泛的免疫系统也可能参与其中。在阿尔茨海默病患者中检查的所有主要类别的白细胞都显示出某种程度的改变。
这项研究的一个意外发现涉及一组称为CD8 T细胞的免疫细胞。在阿尔茨海默病患者中，这些细胞表现出一种名为CXCR3的膜受体的可见度增加，该受体像归巢信号一样，引导它们向炎症部位（包括大脑）移动。这很有趣，因为T细胞通常与大脑保持距离，在那里它们的存在有时弊大于利。
西北大学的研究表明，源自大脑外部的免疫细胞在阿尔茨海默病患者中扩展并进入脑脊液。这之所以如此重要，是因为它有助于将研究重点从大脑常驻免疫细胞（如小胶质细胞）扩展到包括系统性免疫细胞，并为疾病治疗提供新的治疗靶点。[9, 10]
甚至看似平凡的生化过程也可能发挥作用。科罗拉多大学的研究表明，正常衰老会降低体内一氧化氮的水平。由此导致的蛋白质亚硝基化下降似乎会损害记忆和学习能力。如果研究人员能够找到方法阻止或防止氮的损失或补充它，他们可能会开辟一条减缓认知能力下降的有希望的途径。[11]
诊断阿尔茨海默病仍然是一个复杂的工作，部分原因是多种情况可能同时影响认知。目标是将该疾病与其他可能可治疗的认知障碍原因区分开来。
临床医生依靠详细的临床病史、认知测试、实验室工作和日益复杂的成像技术。这些包括磁共振成像（MRI），它可以显示海马体（对记忆至关重要的大脑结构，通常是最早受影响的区域之一）的萎缩。正电子发射断层扫描（PET）更为专业和昂贵，可以检测淀粉样蛋白斑块或tau蛋白沉积，提供大脑病理的早期一瞥。在某些情况下，医生还可能分析通过腰椎穿刺获得的脑脊液。
2025年5月，该领域取得了一个显著进展，当时美国食品药品监督管理局批准了第一种旨在检测与阿尔茨海默病相关生物标志物的血液检测，适用于55岁或以上显示认知能力下降迹象的人群。该检测测量特定的磷酸化tau蛋白（pTau217）和淀粉样蛋白-β比率，以检测与阿尔茨海默病相关的大脑变化，提供了一种比PET扫描或腰椎穿刺侵入性更小的替代方案。临床研究表明，阳性结果与淀粉样蛋白斑块存在有高度相关性（超过90%），而阴性结果可以帮助排除该疾病。它旨在由医生与其他临床评估结合使用，而不是作为单一检测。[12]
目前，pTau217+淀粉样蛋白比率血液检测在加拿大被归类为"未保险"。主要组织（例如阿尔茨海默病协会）发布了2025年临床实践指南，支持其在专家环境中的使用。可以通过私人实验室在医生处方下进行检测。一些私人保险公司可能会报销。
在加拿大，PET扫描和脑脊液检测仍然是"金标准"。PET扫描对政府来说价格昂贵，且等待时间长。你认识多少人热衷于进行脊椎穿刺？目前医生将这些检测视为辅助手段，而非独立诊断工具。
休斯顿卫理公会的研究人员正在寻找不在大脑而在眼睛中的早期预警信号。研究表明，外层视网膜的细微变化，特别是其周边区域，可能在症状出现前很久就预示着阿尔茨海默病的病理。根据生物医学工程师史蒂芬·王的说法，这些视网膜变化可能先于大脑"管道系统"（其液体清除通路网络）的破坏。如果得到证实，常规眼科检查可能有一天能够提供一种早期且非侵入性的方式，在记忆丧失变得明显前几年检测该疾病。[13]
在未来几年，将会有更多研究，这些研究肯定会让我们更接近可靠的早期诊断。
然而，有一点警告。早期诊断并非纯粹的祝福。得知自己患有与阿尔茨海默病相关的轻度认知障碍，既可能让人平静，也可能令人不安。有些人欢迎这些知识。它允许他们做出财务安排，关于护理的预先指示，以及与家庭成员进行可能长期避免的对话。另一些人发现这些信息令人困扰，特别是鉴于目前尚无确定性治疗方法。
此外，即使在人工智能时代，诊断仍然是艺术和科学的混合体，还带有一丝技巧。两个脑部扫描几乎相同的人在日常生活中可能表现得非常不同。教育、认知储备、社交网络和其他医疗状况的存在都会影响症状的发展。身体，尤其是大脑，即使在受到攻击时，仍保持着惊人的韧性。
正如尤吉·贝拉曾经说过的，"预测很难，尤其是关于未来的预测。"
参考文献
[1] Lesné, S., Koh, M. T., Gallagher, M., ... Ashe, K. H. (2006). A specific amyloid-β protein assembly in the brain impairs memory. Nature, 440(7082), 352–357.
[2] Kepp, K. P., Robakis, N. K., Sensi, S. L., ... Vissel, B. (2023). The amyloid cascade hypothesis: an updated critical review. Brain, 146(10), 3969-3990.
[3] Livingston, G., Huntley, J., Banerjee, S., … Mukadam, N. (2020). Dementia prevention, intervention, and care: 2020 report of the Lancet Commission. The Lancet,396 (10248), 413–446.
[4] Weaver, Donald. (2024). Alzheimer's Might Not Actually Be a Brain Disease, Expert Reveals. The Conversation.
[5] Vishwanath, A. A., Comyn, T., Sivakumar, R., ... de Juan-Sanz, J. (2024). Mitochondrial Ca2+ efflux controls neuronal metabolism and long-term memory across species. bioRxiv, 2024-02.
[6] Mendes, D., Peixoto, F., Andrade, P. B., & Videira, R. A. (2022). Mitochondria research and neurodegenerative diseases: On the track to understanding the biological world of high complexity. Mitochondrion, 65, 67-79.
[7] Chou, V., Seyfried, N. T., Menon, V., & Young-Pearse, T. L. (2023). INPP5D regulates inflammasome activation in human microglia and is associated with Alzheimer's disease. Nature Communications, 14, Article 7099.
[8] Prater, K. E., Green, K. J., Smith, C. L., ... & Jayadev, S. (2023). Human microglia show unique transcriptional changes in Alzheimer's disease. Nature Aging, 3(7), 894-907.
[9] Gate, D., Saligrama, N., K., Lehallier, B., & Wyss-Coray, T. (2020). Clonally expanded CD8 T cells patrol the cerebrospinal fluid in Alzheimer's disease. Nature, 577(7790), 399–404.
[10] Ramakrishnan, A., Piehl, N.,., van Olst, L., & Gate, D. (2024). Epigenetic dysregulation in Alzheimer's disease peripheral immunity. Neuron.
[11] Rumian, N. L., Freund, R. K.,., Coultrap, S. J., ... Bayer, K. U. (2023). Decreased nitrosylation of CaMKII causes aging-associated impairments in memory and synaptic plasticity in mice. Science signasignalling795), eade5892.
[12] U.S. Food and Drug Administration. (2025). FDA clears first blood test used in diagnosing Alzheimer's disease.
[13] Das, G., Raghunathan, R., Zhao, H., ... Wong, S. T. (2025). Retinal Müller glia alterations and their impact on ocular glymphatic clearance in an Alzheimer's disease mouse model. Journal of Alzheimer's Disease, 13872877261418165.
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