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阿尔茨海默病是当今最令人恐惧的疾病之一，仅在美国就影响了超过六百万人。由于尚无治愈方法，科学家们不断探索理解和治疗这种致残性疾病的新途径。
斯坦福医学院的迈克·格雷丘斯（Mike Greicius）博士领导的一项新研究提供了有力证据，表明一种常见的基因变体APOE4在阿尔茨海默病的发展中起着直接有害的作用。传统上，研究人员一直将淀粉样斑块——大脑中蛋白质簇的积聚——视为阿尔茨海默病的标志。尽管一些治疗方法针对这些斑块以期逆转或阻止疾病进程，但许多此类药物未能显示出有意义的临床改善。这促使科学家们将目光转向斑块之外，考虑其他因素，包括遗传因素。
阿尔茨海默病中最重要的遗传因素之一是载脂蛋白E（APOE）基因，它有多个版本：APOE2、APOE3和APOE4。大多数人携带两个APOE3副本。然而，约25%的欧洲血统人群至少携带一个APOE4副本，该变体在高达60%的欧洲血统阿尔茨海默病患者中发现。携带一个APOE4副本可使风险增加两到三倍，而携带两个副本则风险增加高达十倍。
这项于2024年发表在《神经元》（Neuron）杂志上的新研究发现，两名携带APOE4缺陷版本的老年人，该缺陷版本无法产生其典型蛋白质。令人惊讶的是，这些个体即使到了70多岁和90多岁，也没有表现出认知能力下降的迹象。一名在尸检时大脑中没有淀粉样斑块积聚，另一名在76岁时脑脊液中的阿尔茨海默病生物标志物水平正常。
这些发现表明，有害的并非APOE4活性的缺失，而是其存在本身。载脂蛋白E4（ApoE4）可能在大脑中具有主动毒性，会在症状出现前很久就引发有害过程。如果这是真的，那么治疗方法应旨在减少或消除ApoE4活性，而不是增强它。有趣的是，APOE4的影响在不同种族群体中有所不同。例如，非洲血统人群更可能携带APOE4，但他们患阿尔茨海默病的风险低于携带相同变体的欧洲人或日本人。这表明环境或遗传修饰因子可能影响APOE4的作用机制。
该研究还揭示了该基因功能的复杂性。ApoE已知有助于将脂肪运输到全身，并可能参与免疫反应。尽管如此，一种减少但不完全消除ApoE功能的药物可能仍然是安全有效的，特别是对于携带两个APOE4副本的人群。格雷丘斯博士及其团队认为，他们的发现终于为研究人员提供了明确的方向：ApoE4不是一个被动参与者——它正在积极促成疾病。靶向减少ApoE4的毒性效应可能是阿尔茨海默病研究所需的突破。
该研究发表在《神经元》杂志上。
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